新生儿持续肺动脉高压的诊治进展

王六超 综述，农绍汉审校 (.广西壮族自治区贵港市平南县人民医院新生儿科，广西 贵港 537300；.广东省人民医院，广东省医学科学院新生儿科，广东 广州 50000)

新生儿持续肺动脉高压(persistent pulm onary hypertension of the newborn，PPHN)又称持续胎儿循环，1969年首次报道。是由多种病因所导致的新生儿出生后肺循环压力、阻力下降障碍，肺循环压力持续高于体循环压力，回流到心脏的静脉血难以进入肺循环进行氧合，而从心房卵圆孔和(或)动脉导管水平直接流入体循环，动脉导管和(或)卵圆孔水平持续右向左分流，肺循环血量减少，机体持续处于缺氧、紫绀的紧急病理状态，严重影响新生儿生存率[1]。据统计，PPHN在活产新生儿中，约占0.2%[2]，多发生于足月儿和过期产儿。但在呼吸衰竭的新生儿中，合并PPHN的发生率则为10%，死亡率较高。近年来，随着医疗技术的不断发展，早产儿成活率不断提高，PPHN在早产儿中的发病率较之前有所提高，特别是合并支气管肺发育不良(BPD)的极早早产儿。随着新生儿专业学科的发展，PPHN的诊治越来越受到重视。2017年中华医学会儿科学分会新生儿学组亦制定了“新生儿肺动脉高压诊疗专家共识”[3]，进一步规范了该病的诊治，并逐步被广大临床医生所掌握，但在基层的普及仍比较薄弱。为进一步掌握相关知识，对PPHN的发病机制、诊断、治疗进展等综述如下。

1 PPHN的病理形式

PPHN是由多种因素导致的临床综合征，而非单一独立的疾病。了解其病理形式，对于PPHN的诊治有很大的帮助。其病理形式主要有三种：肺血管发育不全、肺血管发育不良、肺血管适应不良[4]。

1.1肺血管发育不全：指肺内血管发育数量减少,血管总面积减小,肺循环压力增高。此种类型，临床治疗效果最差，多于生后即出现严重的难以纠正的低氧血症，治疗失败率高。

1.2肺血管发育不良：指肺内血管发育数量正常，但在宫内生长发育过程中受多种因素影响，血管平滑肌从肺泡前血管生长至正常无平滑肌的肺泡内动脉。平滑肌会导致肺小动脉管腔相对缩小，血流受阻而导致压力增高。常见病因是慢性宫内缺氧导致肺血管中层肌肥厚、血管重塑；胎儿动脉导管早期关闭导致肺血管继发性增生等。此类患儿生后不久出现低氧血症，临床治疗效果较差。

1.3肺血管适应不良：指肺内血管数量及肌层结构等均正常，但受多种因素影响，新生儿出生后肺血管不能适应循环变化，阻力持续增高。常见病因是：胎粪吸入综合征、新生儿窒息、酸中毒等。此种类型在临床上最为常见。在解除病因后能使肺血管阻力迅速降低，所以在三种病理类型中，治疗效果最佳。

2 PPHN的发病机制

PPHN的具体发病机制尚未完全阐明，有待进一步研究。目前能证实的发病机制，主要有以下几种途径：肺血管内皮细胞功能障碍、局部过强免疫炎性反应、平滑肌细胞形态改变和功能障碍[5]。

2.1肺血管内皮细胞功能障碍：肺血管内皮细胞功能障碍是PPHN发病的重要机制之一。 血管内皮细胞位于血管组织与血浆之间，能合成和分泌一氧化痰(NO)、前列腺环素(PGI 2)、血管内皮素(ET)等多种生物活性物质，介导血管正常的收缩和舒张。大量研究证实，PPHN发生时，肺血管内皮细胞分泌的NO、PGI 2明显降低， ET生成增加，肺血管阻力明显增高。NO能激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷(cGMP)增加，从而钙离子内流增加，血管平滑肌松弛，阻力降低。所以当内皮细胞分泌NO减少时，会导致肺血管平滑肌松弛障碍，血管阻力不能正常下降，导致PPNH。

2.2肺局部炎性反应过强：当机体受感染、缺氧等因素影响时，会释放出大量的炎症因子，如白介素-1、白介素6、血小板活化因子等。过强的免疫炎性反应，会导致肺血管内微血栓形成、血流缓慢、黏度增高、血管收缩相对狭窄等病理现象，均会导致肺血管阻力增加，高压形成。大量临床资料亦证实，发生PPHN的新生儿，其相关炎性因子较肺动脉压力正常者明显偏高。

2.3血管平滑肌功能障碍：血管平滑肌的收缩和舒张功能与血管阻力有直接的关系，是维持正常血压的重要保障。当机体缺氧时，其结构及功能均会发生改变。多方面研究证实，当患儿发生PPHN时，其肺血管壁中层及外膜的平滑肌均出现细胞增生，增生的平滑肌导致血管阻力增加。

3 PPHN的相关因素

近年来研究显示，PPHN的主要相关因素有：①肺实质性疾病或围产期窒息：常见的有胎粪吸入综合征、肺炎、败血症、窒息、RDS、低血糖等，导致肺实质炎症、缺氧，产生大量自由基，肺血管不能适应生后环境而舒张障碍，导致PPHN形成，此种因素在临床上最为常见；②肺血管发育不良：宫内生长发育过程中，多种因素导致肺血管重塑，影响肺血管正常收缩舒张功能，常见的时宫内慢性缺氧等；③心功能不全：常见于宫内动脉导管关闭、左心功能不全等；④围产期药物不当应用：例如母亲使用非甾体类抗炎药、早产儿出生后使用布洛芬防治动脉导管未闭等。⑤先天性膈疝：常合并肺发育不良、PPHN；⑥重型湿肺：缺氧导致肺血管收缩，导致阻力增加，而发生PPHN；⑦母亲或新生儿甲状腺功能亢进：对患儿肺血管成熟、氧耗、舒张血管物质代谢、血管平滑肌功能等均有可能产生影响,而发生PPHN；⑧遗传因素，据有关研究报道，氨基甲酰磷酸合成酶基因异常，可导致NO合成减少，从而导致 PPHN的发生。遗传性肺表面活性物质蛋白B基因缺乏、ATP连接盒(ABC)转运子A3(ABCA3)基因突变也可导致低氧血症和PPHN。

4 PPHN的诊断

当患儿生后不久出现明显的难以纠正的低氧血症，并且与胸部病变程度不平行时，应当考虑存在PPHN，但注意须与紫绀型先天性心脏病、气胸等鉴别。通常动脉导管开口前后血氧分压差值达10～20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，或经皮血氧饱和度差值在5%～10%或以上时，提示动脉导管方向存在右向左分流。但须注意的是，若仅存在卵圆孔水平存在右向左分流，无动脉导管开放，则不出现动脉导管开口前后的氧分压差，此时也不能完全排除PPHN。传统的高氧试验、高氧高通气试验，因其明显的不良作用如高氧对早产儿视网膜的损伤、肺损伤，高通气肺过度膨胀导致气胸、脑血流波动过大增加脑出血发生率，临床上已不主张使用。超声心动图是目前诊断PPHN最为重要的方法，可进行准确的诊断、疾病严重程度的判断，同时对治疗效果、预后判定有重要的参考价值[6]。现临床上多应用超声心动图进行辅助诊断：①三尖瓣反流：是最准确的评估新生儿肺动脉高压方法。标准:右心室收缩压与肺动脉收缩压>35 mmHg或>2/3体循环收缩压；或存在心房或动脉导管水平的右向左分流。②动脉导管血流速度和方向：动脉导管方向出现单纯、持续的右向左血流常提示肺循环压力持续高于体循环压力，对PPHN有诊断意义。③心房水平的血流：心房卵圆孔水平出现不同程度的右向左血流，常提示存在PPHN。④心功能和心排出量：心功能、排出量降低，对PPHN的诊断有一定的参考意义。⑤脑钠肽测定：新生儿正常值一般<100 ng/L，PPHN时明显上升。

5 PPHN的治疗

治疗原则是降低肺动脉压、维持体循环压，纠正右向左分流，增加氧合，纠正缺氧。临床上多采用综合性治疗措施，包括：一般治疗，治疗原发病、药物治疗、机械通气、一氧化痰吸入等。

5.1一般治疗：给予给氧、适中温度、营养支持、适当镇静、加强监护、纠正酸中毒、纠正休克等。PPHN非单一的疾病，常继发于RDS、窒息等，积极治疗原发病亦是重要的治疗措施。

5.2NO吸入疗法：NO吸入疗法已成为治疗PPHN的种新方法。NO能高度选择性扩张肺血管，降低阻力，降低肺动脉压，疗效显著[7]。大量的研究表明，吸入NO可提高氧合，降低吸氧浓度是新生儿PPHN的标准治疗方法。同时NO有延缓内毒素对肺组织的损伤作用，减轻炎性反应，对神经元的损伤亦有一定的修复作用。但在临床应用上须注意NO吸入会增加肺出血的机会。

5.3NO供体吸入疗法：大量研究证实，雾化吸入 NO 供体可在肺内产生NO，从而选择性的降低肺动脉压力。 临床上常用的NO供体有硝酸甘油、斯德酮亚胺类和硝普钠等。NO供体雾化吸入操作简单、价格低廉，有较高的临床应用价值[8]。

5.4药物应用

5.4.1前列腺素与前列环素(PGI2)：动物研究证实,前列腺素D2能明显降低肺血管阻力，为PPHN治疗带来了前景，但在PPHN临床研究中其降低肺血管阻力或改善氧合作用不明显[9]，其机理有待进一步研究。PPHN 患者常缺乏前列环素合成酶，PGI2合成减少。而PGI2对肺表面活性物质的分泌有促进作用，特别在机体缺氧状态时,能有效降低肺血管阻力。但因其静脉应用选择性扩张肺血管效果差，临床上多采用雾化吸入疗法。

5.4.2肺表面活性物质(PS)：PPHN常存在肺泡塌陷，其血管收缩会引起压力增高。而PS对防止肺泡塌陷、促进肺泡复张有直接的作用,有利于纠正能气换气功能，以纠正低氧血症。与NO联合应用时有利于NO 作用于肺泡附近的血管内皮细胞，从而选择性扩张肺动脉，达到治疗PPHN的目的[10]。

5.4.3磷酸二酯酶抑制剂

5.4.3.1磷酸二酯酶5抑制剂:最具有代表性的药物是西地那非。其作用机理主要是抑制环磷鸟苷降解，提高肺组织中NO含量，舒张血管平滑肌，降低阻力作用。西地那非已经被作为治疗PPHN的一线药物，广泛应用于临床上，是替代传统治疗的理想选择[11]。对于治疗停用NO后出现的反跳现象，西地那非亦有一定的作用。近年来，西地那非的不良反应受到重视，主要包括：鼻塞、面部潮红、腹泻、消化不良、低血压等。既往多采用口服给药的方法，但研究发现雾化吸入西地那非亦可选择性作用于肺血管。

5.4.3.2磷酸二酯酶3抑制剂：最具有代表性的药物是米力农。其主要通过抑制磷酸二酯酶 3的活性，增加细胞内环磷酸腺苷，使前列腺素途径的血管持续扩张，降低肺动脉压力和阻力，减少左心后负荷，增加心排血量[12]。米力农与NO、依前列醇及伊洛前列素扩张肺动脉的作用。米力农是非选择性血管扩张剂，静脉应用米力农主要的不良反应是低血压。雾化吸入米力农同样可降低肺动脉压力，并且不会导致低血压。

5.4.3.3内皮素受体拮抗剂：内皮素1由血管内皮细胞能产生，能激活内皮素 A、内皮素 B两个 G蛋白耦联受体，能调节细胞增殖、血管收缩和舒张、血管重建等[13]。内皮素 A 主要介导细胞增殖、血管收缩、细胞迁移及纤维化，内皮素 B 主要刺激血管扩张剂释放，具有抗增殖、抗凋亡作用，两者相互作用净效应通常是血管收缩。内皮素 1 受体拮抗剂在新生儿应用的经验有限。波生坦是目前临床上常用的内皮素受体拮抗剂，在临床应用过程中，须注意监测其有肝功能损害等不良反应。

5.4.4抑制 PPHN 肺血管结构变化的潜在疗法：研究表明，地塞米松、雌二醇及NO能对部分PPHN患儿肺血管平滑肌过度增生有预防作用,有利于肺组织的重建。但其作用机制未完全阐明。当患儿对常规的肺血管扩张剂无反应时,可考虑早期应用[14]。

5.4.5其他潜在药物：血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可增加一氧化氮合酶的表达，改善肺血管的重塑；内皮素受体拮抗剂[15]，如Bosentan(波生坦)，Sitaxsentan(西他生坦)及Ambrisentan(安倍生坦)。

5.5强心治疗：PPHN的患儿常存在心功能不全，心排出量降低，体循环压力偏低，而强心治疗可改善心功能，提高体循环压力，达到治疗PPHN的目的。主要采取方法是肾上腺素、多巴胺等强心药物的应用。高淑强等研究发现，去甲肾上腺素有增加氧合作用与体循环压力的作用，从而改善PPHN[16]。

5.6抗氧化治疗：氧化反应产生的自由基、过氧化物，会损伤肺血管，降低其对NO的敏感性[17]。研究证实，抑制自由基生成、清除过氧化物等，均可增强NO吸入治疗的效果，对肺血管扩张有明显作用。研究亦证实，母亲在分娩时使用倍他米松促进肺成熟，同时能够抑制氧化反应，改善 NO 扩张血管效应。

5.7机械通气治疗：气管插管机械通气是PPHN传统治疗方法。可改善肺通气、换气功能，增加氧合，降低肺循环压力。近年来机械通气导致的高潮气量、过度通气带来的肺组织损伤受到临床医生们的重视，目前主张采用小潮气量的肺保护性策略治疗PPHN，维持动脉血氧分压(PaO2) 在60～80 mmHg，撤机成功率更好，早产儿慢性肺疾病发生率更低，预后更好。在临床应用上，取得较好的效果。特别是高频振荡通气对严重的肺实质性导致的PPHN，治疗效果得到了临床医师的认可[18]。

5.8体外膜肺(ECMO) 治疗：ECMO能提供呼吸、心脏支持，是救治严重PPHN、呼吸衰竭、心功能不全的患者的重要措施。技术要求较高，在基层单位难以开展，影响了技术的推广。目前临床上主要用于常规机械通气无效情况下的补救措施[19-20]。

5.9基因治疗：基因治疗是治疗PPHN的一种较新颖的手段，已有多年研究的历程，但技术手段尚未完全成熟[21]。主要机制是调控血管扩张基因，如降钙素、血管内皮生长因子、编码内皮型NO合酶等，促进其过度表达，以达到扩张肺血管、降低肺循环阻力的目的。应用上主要难点是难以调控其在肺循环中精确表达[22]。随着研究的进展，有望用于先天性肺血管发育不全患儿的有效治疗手段。

6 小结

PPHN的发病原因较多，治疗方法各不相同，其中 NO 具有高度选择性肺血管扩张剂、ECMO能提供心肺等多方面支持，在临床上得到了医生们的认可。其他部分药物疗效及安全性存在一定的争议。基因疗法等在临床上尚未完全成熟，有待进一步研究。随着医疗技术水平的不断提高，越来越多的新方法不断涌现，将为PPHN的诊治提供新的途径。