新生儿坏死性小肠结肠炎高危因素及血清C-反应蛋白、降钙素原、中性粒细胞/淋巴细胞的预测价值

尹琳琳，蒋 林，赵 婧，李 强 (南充市川北医学院附属医院儿科，四川 南充 637000)

新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种严重威胁新生儿生命的疾病，也是NICU中最常见的胃肠道急症，90%以上的NEC发生于早产儿[1]。临床上以腹胀、呕吐、腹泻、便血，严重者发生休克及多器官功能衰竭为主要临床表现，腹部X线检查以肠壁囊样积气为特征。该病的治疗方法有限，严重病例手术治疗后极易引发短肠综合征，影响患儿的生存质量。因此重视预防和提高早期诊段的敏感性是降低发病率、提高预后的关键。败血症是NEC发病的危险因素[2]，有研究发现新生儿存在败血症时，NEC的发生率明显增加[3]。本文通过对47例诊断NEC的早产儿及45例正常的早产儿临床资料进行统计，分析早产儿NEC的危险因素并探讨早产儿大便培养阳性率、PLT计数、CRP、PCT的水平、NLR在NEC预测中的价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象：本次研究经过本院医学伦理委员会同意,选择2013年～2019年我院NICU收治的47例同时诊断NEC及新生儿败血症的早产儿为观察组，对照组为按住院号随机抽取同期在该院住院的45例仅诊断新生儿败血症的早产儿，所有新生儿均为出生胎龄<37周的早产儿，均符合“2019年新生儿败血症诊断及治疗专家共识”的临床诊断标准[1]。排除标准:患有消化道畸形、肠道受损等胃肠道疾病的患儿; 患有心脏、脑、肾或呼吸道等先天性畸形的患儿以及遗传代谢性疾病。

1.2研究方法：采用调查表收集两组患儿的临床资料：①新生儿一般情况：性别、胎龄、出生体重、喂养方式、入院时是否有肺炎、NRDS、贫血等；②产时情况：分娩方式、有无窒息；③NEC发病前情况：是否服用益生菌、抗生素使用时间、呼吸机使用天数等；④观察组NEC发生后12 h内及对照组发生败血症12 h内NLR(中性粒细胞/淋巴细胞比值)、PLT计数，CRP，PCT的水平以及大便培养情况。

2 结果

2.1两组一般情况：观察组47例，其中男24例，女23例，平均胎龄(33.5±3.0)周，平均出生体重(2 132.4±659.1)g；对照组45例，其中男23例，女22例，平均胎龄(33.6±1.99周),平均出生体重(2 113.6±472.5)g。两组患儿的性别、胎龄、出生体重比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，所有新生儿败血症均为临床诊断病例。

2.2两组早产儿NEC危险因素的单因素分析： 观察组剖宫产率、发生NEC前使用抗生素的时间高于对照组，母乳喂养的比例及发生NEC前口服益生菌的时间低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组的产时窒息、贫血、肺炎、呼吸机使用时间及NRDS发生率差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.3NEC危险因素Logistic回归分析：单因素分析后，将差异有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析。回归分析中，将抗生素使用时间、母乳喂养比例、益生菌使用时间、剖宫产率作为自变量，NEC为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示抗生素使用、剖宫产是发生NEC的危险因素，而母乳喂养和益生菌的使用是其保护因素，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4两组早产儿NEC相关检验指标水平比较：结果显示，两组早产儿CRP水平、PCT水平、大便培养阳性率比例、NLR明显高于对照组，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，PLT水平两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 NEC危险因素分析

表2 NEC危险因素Logistic回归分析

表3 两组新生儿NEC相关检验指标水平比较

2.5CRP水平、PCT水平、NLR对NEC的诊断价值比较：血清中CRP诊断NEC的ROC曲线下面积(AUC)为0.891，最佳临界值为>19.02 mg/L，诊断灵敏度87.20%，特异度97.80%；血清中PCT诊断NEC的ROC曲线下面积(AUC)为0.741，最佳临界值为>18.82 ng/L，诊断灵敏度72.30%，特异度77.80%，NLR诊断NEC的ROC曲线下面积(AUC)为0.572,最佳临界值为>3.67，诊断灵敏度44.7%，特异度82.2%。见表4、图1。

表4 CRP水平、PCT水平、NLR对NEC的诊断价值

图1 CRP水平、PCT水平、NLR的ROC曲线

3 讨论

NEC是早产儿常见的消化道并发症，而且胎龄越小，发生率越高，病死率为15%～30%[4]。随着新生儿医学技术的发展，超早早产儿、超低出生体重儿的存活率增加，与此同时NEC的发病率也呈上升趋势[5-6]，故近年来NEC的发生引起广泛的重视，但具体发病机制未完全明确，治疗手段也非常有限。临床诊断新生儿败血症的早产儿常伴随NEC的发生，不仅增加治疗难度，延长住院时间，同时也使患儿预后不良并增加家庭经济负担。因此早期发现及确定NEC的预警因子至关重要。本研究重点分析患有败血症的早产儿发生NEC的高危因素及预测因子。

早产儿由于胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、围产期窒息、NRDS等因素极易发生新生儿败血症。病原菌在体内繁殖会激发一系列的炎性反应。细胞因子如IL- 6、IL- 8、IL- 12、血小板活化因子、TNF-α表达等炎性介质增加，增加肠道上皮细胞凋亡，抑制受损肠道黏膜修复[7]。同时伴随肠道菌群的紊乱会直接损伤肠道黏膜，激活免疫细胞，机体免疫调节负反馈功能失调，最终可能导致肠黏膜缺血坏死，NEC发生[8-9]。

笔者研究发现，剖宫产是早产儿败血症并发NEC的危险因素，而母乳喂养和益生菌的使用是其保护因素，同时在败血症的治疗过程中，长期应用抗生素可增加其发病风险。有报道表明，肠道菌群的异常定植是引起NEC的一个重要原因[10]。由于NEC的发病部位直接暴露于肠道菌群这一生物学环境中，且不同的分娩方式、抗生素的应用以及生活环境的变化均可引起肠道菌群发生变化，因此有理由认为肠道菌群的动态变化可能是NEC病理生理学过程中最直接、最重要的环节[10]。出生后新生儿肠道细菌定植有两个高峰，第一个高峰主要由生产方式决定，顺产儿出生时因接触母亲羊水、阴道及母亲粪便中的微生物群落，其菌群主要为乳酸杆菌、普氏菌和双歧杆菌；而剖宫产新生儿出生时主要接触手术室周围相对无菌环境以及母亲的皮肤，其菌群主要是葡萄球菌，而乳酸杆菌、双歧杆菌和拟杆菌的定植过程有所延迟。第二个高峰主要由喂养方式决定，母乳喂养富含双歧杆菌和拟杆菌，而人工喂养则主要以链球菌、葡萄球菌以及乳酸杆菌为主[11]。另外，感染性疾病长期应用抗生素可明显改变肠道菌群的组成，降低共生菌比例，促进院内耐药菌的定植，增加NEC的发生风险，有研究表明长期接受抗生素治疗与VLBW的NEC发病风险增加有关[12-13]。 而在感染性疾病的治疗期间，口服益生菌则可减低NEC的发病风险。原因在于益生菌通过促进新生儿肠道正常菌群的定植和优势化增强局部杀菌力，改善肠道黏膜屏障功能及调节肠道黏膜炎性反应生。Deshpande等[14]Meta分析表明，对于胎龄<34周和出生体重<1 500 g的早产儿口服益生菌可明显减低NEC的发病率和病死率。

NEC的早期症状不典型，常与早产儿喂养不耐受症状重叠。包括呕吐、腹胀、便血等，临床上主要依据病理表现和影像学特征进行诊断，缺乏可靠的诊断标准[15]。CRP是在各种炎性反应、组织损伤等情况下，在IL-6作用下由肝脏合成的急性时相反应蛋白，在炎性反应6～8 h开始升高，48～72 h达高峰，CRP持续升高，可能是NEC病情严重程度的征兆。有文献报道可以联合CRP、白细胞计数等预测是否需要外科干预治疗NEC[16-18]。PCT 由甲状腺合成，在机体严重感染时可快速升高，最早可在感染后2 h内检测到，6 h 是上升速度最快的时段，8～24 h可稳定保持高水平状态[17-18]。 NLR是目前公认的新兴炎性反应标志物,其廉价、易获得、无创且低费用。在炎性反应性肠病、心血管疾病等炎性反应性疾病的预后评估中越来越受重视[19-20]。 在炎性反应状态下，机体一方面会快速激活骨髓中储备的大量成熟中性粒细胞并释放至血液中。另一方面淋巴细胞在受细菌及各种毒素的作用下发生特异性的免疫活化和损伤，导致其凋亡增加[21]。因此随着炎性反应的发展，NLR的值会逐渐增大。NLR可作为炎性反应状态的指标,比单独的中性粒细胞更加具有代表性。本研究结果显示，观察组新生儿血液中的CRP、PCT、NLR明显高于对照组(P<0.05)，同时应用ROC曲线分析各指标对NEC的预测价值，发现CRP、PCT预测NEC均有较高价值，其中以CRP预测效能最佳，其灵敏度87.20%，特异度97.80%，最佳临界值>19.02 mg/L，其次是PCT，诊断灵敏度72.30%，特异度77.80%，最佳临界值>18.82 ng/L，NLR灵敏度较低，为44.7%，而特异度较高，为82.2%。故临床可综合CRP、PCT水平及NLR值，共同协助NEC的早期诊断与病情评估。

综上所述，长期抗生素使用、剖宫产可导致肠道菌群的紊乱，是发生NEC的危险因素，而母乳喂养和益生菌的使用有益于早产儿肠道菌群的正常建立，是其保护因素。败血症合并NEC的早产儿血清中CRP、PCT水平变化有助于NEC发生的预测，且CRP对NEC的预测价值更高，同时可结合NLR值，增加其诊断准确性。