间苯三酚治疗胆绞痛临床疗效与安全性分析

齐有涛，敬长春，白玉焕 (聊城市第二人民医院消化内科，山东 聊城 252600)

胆绞痛是慢性胆囊炎常见的症状,发生率约为84%,其中，结石性胆囊炎占所有慢性胆囊炎的90%～95%[1]。大多数胆囊结石可自发性通过胆管排出而不需要手术治疗[2]。我国共识提出对于胆囊炎的治疗,首先要解痉止痛,控制症状[3]。临床上,常用山莨菪碱、阿托品等抗胆碱药物解除平滑肌痉挛,疗效虽确切,但不良反应较多[4]。近几年来,有学者开始尝试应用间苯三酚治疗胆绞痛并取得了较好的效果。本研究就间苯三酚治疗胆绞痛临床效果公开发表的文献进行荟萃分析,以期指导临床应用。

1 资料与方法

1.1文献检索：计算机检索Pubmed、EMBase、Cochrane图书馆、中国知网、万方和维普数据库。检索词包括:间苯三酚,胆绞痛,胆囊炎,胆囊结石,phloroglucinol,biliary colic,cholecystitis,gallstone。检索时间为建库至2018年5月。

1.2文献筛选标准

1.2.1纳入标准:①研究对象:经B超或CT诊断为胆囊结石、胆囊炎致胆绞痛患者,年龄性别不限;②研究类型:随机对照研究;③干预措施:试验组采用间苯三酚,对照组采用抗胆碱药物:山莨菪碱、阿托品。

1.2.2排除标准:①重复发表文献;②数据无法利用的文献;③动物实验研究、综述及讲座;④其他原因引起的腹痛。

1.3效果判定指标:治疗有效率和药物不良反应发生率。

1.4文献筛选和质量评估：由2名研究者分别采用统一量表(文献资料提取表和质量评价表)单独规范记录。质量评价参照Cochrane Handbook 5.1.0手册[5]进行:①随机方法是否正确;②是否进行分配隐藏;③是否采用盲法;④有无描述失访或退出;⑤如有失访或退出时,是否采用意向性治疗(intention-to-treat,ITT分析)。所有质量评价标准均满足,低度风险偏倚;一个或多个质量评价标准仅部分满足(或不清楚),中度风险偏倚;一个或多个质量评价标准都不满足,高度风险偏倚。完成后交叉核对,如有分歧,通过讨论解决。

1.5统计学分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2进行数据分析。二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(credibility interval,CI)为效应值。统计学异质性采用χ2检验。若各研究结果间无统计学异质性(P>0.1,I2<50%),则采用固定效应模型合并分析;反之,则采用随机效应模型合并分析,采用漏斗图法分析发表偏倚,并进行敏感性分析。

2 结果

2.1检索结果:共检索到230篇文献，初检出文献46篇,经逐层筛选后,最终纳入7个随机对照试验[6-12]。见图1。7篇均为国内发表的中文文献,纳入文献特征见表1。

图1 文献纳入流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.2纳入研究的质量评价:共纳入7篇文献,共包括1 290例患者(试验组696例,对照组594例)。见表1。其中三项研究[9-11]对分组方式进行了说明,其余4篇均在文中提及“随机”但未进行详细描述;所有研究均描述了研究对象的基线具有可比性,均未提及盲法、分配隐藏及ITT的情况。质量评级均为高度风险偏倚。

2.3治疗有效率的比较：纳入全部7项研究,共1 290例。异质性检验结果显示各研究结果之间有统计学异质性(I2= 61%,P=0.02),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:间苯三酚治疗胆绞痛要优于抗胆碱药物组(87.4% vs 71.5%),差异有统计学意义[OR=2.64,95%CI(1.63,4.27),P<0.01]。见图2。

图2 两组治疗有效率比较的Meta分析森林图

2.4药物不良反应发生率的比较:纳入全部7项研究,共1 290例。异质性检验结果显示各研究结果之间有统计学异质性(I2=92%,P=0.02),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:间苯三酚出现药物不良反应率低于抗胆碱药物组(4.0% vs 73.4%),差异有统计学意义[OR=0.02,95%CI(0.00,0.08),P<0.01]。见图3。

图3 两组不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.5发表偏倚和敏感性分析:采用Cochrane图书馆推荐的倒漏斗图识别发表偏倚,对纳入研究药物治疗有效率进行发表偏倚研究,漏斗图显示对称性较好,提示发表偏倚小。见图4。剔除文献9进行敏感性分析,前后两次结论一致,表明分析结果稳定。

图4 治疗有效率漏斗图

3 讨论

我国是慢性胆囊炎、胆囊结石高发地区,约2亿的胆囊炎、胆囊结石患者,患病率高达16.09%。慢性胆囊炎急性发作时,患者常表现出急性胆绞痛,持续数小时方可缓解。因此,对于有症状的慢性胆囊炎、胆囊结石，治疗目标为控制症状,消除炎性反应,预防复发,防治并发症[3]。临床常使用抗胆碱药山莨菪碱、阿托品作为解痉止痛剂。抗胆碱药物常伴有口干、视物模糊、便秘、排尿困难、心功能改变等一系列抗胆碱样副作用,较大的限制了中老年患者的临床应用[4-13]。

间苯三酚(1,3,5-三羟基苯,分子式C6H6O3,相对分子质量126)能直接作用消化道平滑肌，是一种亲肌性非阿托品非罂粟碱类非特异性解痉药[14-15]。Kang KA等研究[16]发现,间苯三酚能够通过增强细胞过氧化氢酶活性和调节ERK信号通路而保护V79-4细胞免受氧化损伤。Kim MM等研究[17]发现,间苯三酚可能具有潜在的抗炎能力。我国学者研究发现,间苯三酚能够解除胆道梗阻,降低ERCP术后血清胆红素及肿瘤坏死因子α水平,降低ERCP术后并发症发生率[18]。然而,该药物的药效学尚不为人所知,其作用机制很可能是直接抑制平滑肌细胞电压依赖性钙通道,或是间接调节前列腺素或一氧化氮的释放[19]。

自十九世纪问世以来,间苯三酚就作为一种治疗多种疾病的药物在欧美地区被广泛研究应用于妇产科、泌尿科、胃肠科等领域。法国国家药品安全管理局报告显示,间苯三酚在2013年药品销量总榜上排名第九位,在2016年销售额高达900多万欧元[19]。

本研究评价了间苯三酚治疗胆绞痛的临床疗效与安全性。研究结果显示间苯三酚的效果(87.4% vs 71.5%)及不良反应发生率(4.0% vs 73.4%)均优于抗胆碱药物,差异均有统计学意义(P<0.05)。间苯三酚治疗胆绞痛安全有效,值得临床推广。但本文具有一定的局限性。首先,纳入的研究均为中文,由于我国是胆囊炎高发地区,较多研究发表在中文期刊上,存在发表偏倚的可能。其次,虽均以间苯三酚为试验组,但在用法用量、观察时间等存在一定的差异,可能会使本次分析的结果受到一定程度的影响。

综上所述,本次荟萃分析结果显示间苯三酚治疗胆绞痛安全有效。但由于纳入研究质量评价风险偏倚较高,尚需要设计良好、多中心、大规模临床随机对照研究来验证。