老年人心力衰竭合并心房颤动的再认知

王丽红，贾 志，党 群

(天津市北辰医院心内科，天津 300400)

心力衰竭(简称心衰)会严重影响心脏的泵血功能，使心脏负担加重，供氧能力减低，引起机体出现胸闷、气促、下肢水肿、疲劳乏力、头晕等症状。心房颤动(简称房颤)是指心房规律有序的电活动丧失，代之以快速无序的颤动，心房因此丧失了有效的收缩及舒张，泵血功能减弱，加之房室结对快速心房激动的传递减弱，进而引起心室不规则的反应[1]。该疾病多见于风湿性心脏病、冠心病、高血压性心脏病、肺源性心脏病等中老年患者，上述人群常会出现心悸、乏力、眩晕、胸部不适、气短的症状。临床研究发现，由于心力衰竭与心房颤动有共同的危险因素、病理生理学机制，所以两者常同时存在，且相互影响，而且还会增加患者的致残率及死亡率。所以对心力衰竭合并心房颤动的相互关系及治疗手段的再认识显得尤为重要，本文主要对此做一综述。

1 心力衰竭与心房颤动综合研究的必要性

心力衰竭及心房颤动是心脏内科的常见病及多发病，且两者发病率逐年上升[2]，老年人为上述疾病的高发人群。目前研究发现心力衰竭和心房颤动拥有共同的危险因素：年龄、吸烟、肥胖、遗传因素、炎性反应、高血压及糖尿病等[3]。而且两者常相互促进，互相诱导，目前关于两者相互诱导的机制研究如下。

1.1心力衰竭诱发心房颤动的机制：①神经体液激活：左室功能障碍会激活相关神经体液通路进而引起心房重塑，其中最主要的通路是激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统，该系统会反过来激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、转化生长因子b1 (TGF-b1)等通路促进房颤的发生。②钙调控异常：当出现心力衰竭以后，心房会出现心肌重塑，这种改变可造成心肌细胞钙调控异常诱发房颤。关于心衰的动物试验研究发现，心衰后心房肌细胞中L型钙电流减少导致细胞内钙增加，这会造成心房细胞去极化的早期及晚期，心房细胞自主活动，这也被认为是房颤的诱发因素[4]。③交感神经兴奋：自主神经系统在心衰的调节中起了重要的作用，慢性心衰、心输出量减少会造成机体交感神经兴奋，使循环血中去甲肾上腺素及肾上腺素分泌增加，进而促进房颤的产生。

1.2心房颤动诱发心力衰竭的机制： ①快速心室率：动物试验研究发现快速心室率可以对左室的收缩功能产生不利的影响，造成这个影响的生理学机制包括：血流动力学相应变化，神经-体液系统的激活及心肌的重塑，如果心动过速持续存在，会诱导心肌细胞凋亡及心肌组织纤维化[5]，进而促进心力衰竭的产生。②心律不齐：心律不齐造成的血流动力学变化也会对左室功能产生影响。Naito等通过动物实验证实了房颤期间心脏射血功能明显减低，进而造成心力衰竭。③心房功能降低：心房对心室射血能力有一定的影响，Mukharji等分别对10例无左心射血分数减低的患者及10例伴左心射血分数减低的患者进行研究发现，在不考虑射血分数的情况下，心房的搏出量在一定程度上影响了心室搏出量。④遗传因素：基因遗传因素可造成心律失常型心肌病，进而引起心力衰竭，Deshmukh等进行的一项研究显示通过把心动过速诱导的心肌病组分别与心动过速无射血分数减低组及健康对照组比较，发现前组较后两组血管紧张素转化酶基因的多态性发生频率更高，差异有统计学意义(P<0.035、P<0.009)，虽然相关心律失常性心肌病的遗传分子基因逐渐被发现，且有关房颤的致病基因已经明确[6]，但房颤致心力衰竭的致病基因还没被确定，仍需更深层次研究。

2 心力衰竭合并心房颤动的治疗方案

2.1抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)：RAAS的激活在心力衰竭患者中研究的比较透彻，大致过程是由于心衰造成心排量的降低，造成肾血流量减少，RAAS系统被激活，血管紧张速Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞发生相应变化，进而造成心肌细胞及组织的重塑；细胞外醛固酮刺激纤维母细胞转变为胶原纤维，使胶原纤维增多，促进心肌间质的纤维化；由于血管平滑肌的增生造成管腔狭窄，同时降低血管内皮细胞分泌一氧化氮的能力，使血管舒张受到影响。

房颤的发生与心肌的结构重构、电重构及氧化应激反应等因素有关[17]，而RAAS激活参与了上述因素的形成。①RAAS激活会使AngⅡ水平升高，Ang Ⅱ是重要的促纤维化分子，其致纤维化是通过其下游的调节因子如转化生长因子 (TGF-β1)的作用进而刺激胶原的产生，最终促进纤维化的形成。心房纤维化后会使心肌细胞分离，降低心肌细胞的电耦联，阻碍快速冲动的传播[8]，为单向传导阻滞和大折返提供基础。②血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)型受体结合后激活磷脂酶 C，将磷脂腺肌醇 4，5- 二磷酸裂解为二酰甘油和三磷酸肌醇，三磷酸肌醇与内质网受体结合促使内质网 Ca2+释放入细胞内，二酰甘油可以直接激活瞬时受体电位Ca2+通道-3，Ca2+由细胞外进入细胞内，增加细胞内 Ca2+浓度。而心肌细胞内的钙超负荷又可能是房颤发生、发展的重要机制，在一氧化氮合酶、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶等多种酶的参与下，通过结合AngⅠ后，介导血管内皮细胞产生过多的活性氧(ROS)，导致内皮损伤。③RAAS激活可引起心血滚氧化应激损伤[9]，氧化应激反应又可以通过多种途径引起心房肌细胞凋亡、心房肌电重构及组织重构进而引起和维持房颤[10]。

RAAS抑制剂成为治疗心衰合并房颤的新亮点。目前该类药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI，如福辛普利、依那普利等)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB，氯沙坦、缬沙坦等)及新药血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI，如沙库巴曲缬沙坦)。Healey JS 等进行的荟萃分析共纳入了 11 项研究，结果发现使用ACEI 或(ARB)可显著减少心力衰竭患者出现房颤的风险。同时一项基于回顾性研究及小鼠模型的试验证实了沙库巴曲缬沙坦具有提高心脏射血分数、抑制心房纤维化、减轻心房负荷进而治疗房颤的作用[11]。

2.2预防血栓：房颤容易造成左心耳部血栓形成，血栓形成的条件符合Virchow三联征即血流状态的改变，血液凝固性增加及血管内皮细胞损伤。当左心耳部的血栓脱落后会随着体循环到达全身各部位，当随着血流到达脑血管后，会出现最严重的并发症脑梗死。房颤射血分数降低性心衰是卒中的独立危险因素[12]。当慢性心衰患者合并房颤时，心脏射血速度下降，心脏收缩舒张力减弱，心脏跳动不规则，血管内血液流速变慢，导致血小板聚集性增加从而加剧了血栓的形成。研究显示心衰合并房颤的血栓风险是单独房颤出现血栓概率的2倍[13]。所以对于上述人群就要及时予以预防，通过药物及非药物治疗的手段抑制血栓形成。

抗凝药物的作用机制是通过影响凝血因子，进而降低血液凝固性，阻止血栓的形成或延伸、扩大而发挥作用。目前临床上所用的抗凝剂主要包括：①凝血酶间接抑制药：肝素、低分子肝素等；②凝血酶抑制药：香豆素类(如维生素K拮抗剂：华法林)及非维生素K拮抗剂(新型抗凝药物：Xa因子抑制剂-利伐沙班、凝血因子Ⅱa抑制剂-达比加群)。根据meta分析的结果显示：如果没有绝对禁忌，抗凝在心衰合并房颤患者的治疗过程中必不可少，而且非维生素K拮抗剂较维生素K拮抗剂造成颅内出血不良并发症的几率更低[14]。非药物治疗，可以选择左心耳封堵[15]，尤其是针对使用抗凝药物存在禁忌或出血风险高的患者。对左心耳进行封堵可以预防房颤发生时在左心耳内形成血栓，从而降低该并发症的致残及致死的概率。国外一项关于使用经皮左心耳封堵术预防非瓣膜性房颤合并严重心力衰竭(左室射血分数LVEF≤35%)的研究显示，该方法是一种安全有效的治疗方法，无论患者是否存在心力衰竭，在围手术期及中期的安全性及有效性方面无明显差异[16]。但目前在临床中使用左心耳封堵的概率还不是很高，主要还是受限于手术所需要的高昂费用及手术可能不能完全封闭左心耳，导致手术效果不理想，同时患者不可避免的可能会出现并发症及临床治疗手法还不成熟等，需要进一步研究以增加手术的可行性同时减少并发症的发生概率。

2.3控制心室率：心室率直接影响房颤症状的轻重，心房率加快会降低心房的有效收缩，进而影响心室，造成心室射血减少，使心力衰竭患者症状加重。所以对心衰患者心室率的控制显得尤为重要。房颤患者心室率的控制目标尚无定论，主要分为严格心室率控制(静息HR<80 bpm)及宽松心室率控制(静息HR<100 bpm),但心力衰竭合并心房颤动的最佳心室率控制目标目前仍存在争议[17]。

目前临床上使用房室结阻滞剂来控制房颤患者心室率，药物主要包括：β受体阻滞剂(美托洛尔)；非二氢吡啶钙通道阻滞剂(包括地尔硫卓和维拉帕米)；洋地黄类药物(地高辛)等。β受体阻滞剂是治疗心力衰竭的基础用药， 国外meta分析研究显示窦性心律的心衰患者使用β受体阻滞剂可以提高存活率并减少住院次数，但是否在心衰合并房颤患者中获益没有被发现[18]。但Cadrin-Tourigny J等进行的研究显示对于心衰合并房颤患者使用β受体阻滞剂可以降低死亡率，但不能显著影响住院次数[19]。但无论研究如何，目前临床还是使用小剂量β受体阻滞剂治疗心衰，同时使用该药物控制房颤心室率。针对洋地黄类药物如地高辛对心衰合并房颤的回顾性研究显示使用该类药物并不能使心衰合并房颤的患者死亡率降低[20]。而非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(包括地尔硫卓和维拉帕米)，会增加左室射血分数降低性心衰患者的死亡率，所以该类药物是禁忌用于心衰合并房颤的患者。综上，无论选择哪种药物控制心率，我们最终的目标仍是缓解症状、防止心衰加重、预防心动过速诱发的心肌病等[21]。

2.3控制节律：有相关研究表明，对于房颤合并心衰的患者节律控制并不优于室率控制，且增加患者的住院率[22]。节律控制常用于在室率控制的基础上，对于一些已采用心率控制的患者症状控制欠佳的，可以从控制节律上得到获益。心力衰竭合并房颤会严重影响心脏的基本功能，导致患者出现胸闷、气促、下肢水肿、疲劳乏力、头晕等症状。而通过对患者进行心脏节律控制治疗后，可以提高患者的左心室功能，逆转心肌重构、提高运动耐量并且可以改善生活质量[23]。

由于控制节律的首要任务是恢复窦性节律，所以及早进行节律控制是非常必要的。目前房颤的节律控制多集中在药物治疗及非药物治疗两方面。抗心律失常药物使用的主要目的是恢复窦性心律，阻止房颤复发，但对心力衰竭合并心房颤动的患者来讲，面临着巨大的挑战。目前指南只推荐多非利特和胺碘酮两种药物用于治疗心衰合并房颤，但是上述药物都存在潜在的致心律失常风险和药物不良反应，使用时需要特别注意。非药物治疗主要集中在导管消融术，目前研究显示对于射血分数减低性心力衰竭合并心房颤动的患者使用经导管消融术治疗后，患者的死亡率、再住院率都比传统药物治疗降低，射血分数也会相应地提高[24]。同时通过比较导管消融术与药物治疗的优势发现，非药物治疗比药物治疗更能抑制房颤的复发，同时减少药物使用出现不良反应的几率。房室结消融联合起搏器治疗属于近年来该领域新兴的技术，该技术尤其适用于射血分数减低的心衰合并快速房颤的患者。对于反复消融仍不能维持窦律的患者，要从节律控制方案转变为心率控制方案。对于心室率在多种药物控制后仍得不到满意控制且出现严重临床症状时，可为患者推荐房室结+永久起搏器方案。但该方案的不足之处是对起搏器的长期依赖。有研究显示对于房室结消融的患者双心室起搏较单纯右心室起搏在生活质量、运动能力和住院率方面有更加明显的优势。针对自主神经的治疗也是进来比较热门的研究。自主神经系统在心衰的发生发展中起到了很重要的作用。交感神经的兴奋及副交感神经的抑制是心力衰竭的特征，该特征导致心室功能受到抑制，心室产生异位节律。同样自主神经异常在房颤的发生及维持中也起到重要的作用[25]。由于心衰和房颤在病理生理学机制方面存在着相似点，所以对自主神经功能的治疗成为新的治疗策略。目前研究多集中在通过对自主神经(脊髓、颈神经节、颅内神经、心脏神经丛等)的治疗进而控制节律，但上述研究仍处在初步阶段。

2.4容量管控：容量负荷的增加是导致心衰发作的主要诱因，减轻心脏液体负荷成为治疗的关键。利尿药主要是通过直接或间接作用于肾脏，遏制电解质和水的重吸收，通过增加尿量进而减轻机体的容量负荷，达到缓解临床症状的目的[26]。

目前治疗心衰的利尿剂主要包括以下类型：袢利尿剂(如呋塞米、托拉塞米、布美他尼等)、噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪、美托拉宗等)、保钾利尿剂(如螺内酯、依普利酮、阿米洛利等)、碳酸酐酶抑制药(乙酰唑胺)、其他潜在的利尿剂(托伐普坦等)。上述药物的利尿机制分别为以下几点：①袢利尿剂在髓袢升支粗段抑制 Na+-K+-2Cl-转运蛋白，从而起到促进 Na+排泄的作用。②噻嗪类利尿剂的作用机制是抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl的重吸收；由于转运至远曲小管的Na+增加，促进了K+- Na+交换[27]。③保钾利尿剂的作用机制是在集合管和远曲小管产生拮抗醛固酮的作用。目前该类药物主要分为：盐皮质激素受体拮抗剂和肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药。盐皮质激素受体拮抗剂通过直接拮抗醛固酮受体进而调节远曲小管Na+-K+离子通道的表达和活性进而发挥利尿作用。相关研究也证实了该类药物可以拮抗因神经激素系统过度激活所引起的醛固酮水平升高[28]。肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药通过阻滞管腔膜上的Na+通道，减少了Na+的重吸收而起到利尿作用。④乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制药的原型药，通过抑制碳酸酐酶的活性而近曲小管HCO3-的重吸收，由于Na+在近曲小管可与HCO3-结合排出，近曲小管Na+重吸收会减少，水的重吸收会相应的减少。⑤其他潜在的利尿剂：托伐普坦作为精氨酸加压素受体拮抗剂，通过抑制集合管水通道蛋白的活性，在不影响尿纳排泄的情况下，增加自由水的排泄；还有近来临床常用的沙库巴曲缬沙坦作为一类血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂，通过抑制脑啡肽酶对BNP的降解，起到利尿、扩血管以及减少心肌纤维化的作用；新活素(重组人脑利钠肽)直接抑制近曲小管和集合管对 Na+的重吸收，同时不降低肾小球滤过率而发挥作用；卡培立肽作为人工合成的 α- 心钠素，既可以促进钠和水的排泄，也可以抑制 RAAS 激活而发挥作用[29]。虽然目前治疗心衰的药物取得了长足的进步，但利尿剂对心衰合并房颤患者的治疗效果还处于争议中，国外有研究显示该类药物并没有在死亡率方面有特别积极的效应[20]。

3 小结与展望

心房颤动与心力衰竭常同时存在，且两者相互影响，互相促进。所以对于心衰合并房颤发病机制的认识及治疗手段的了解，显得十分重要。对于上述患者的治疗需根据患者的疾病特点和机体状况两方面综合考虑，本着循序渐进的原则，既不能过分激进，得不偿失；也不能过分保守导致延误病情，错失最佳治疗时间，同时治疗方案还需强调针对性，分清主次矛盾，兼顾结合药物与非药物治疗各自的优缺点和新技术手段的针对性。随着国内心血管病基础医学的发展、检测及治疗技术的飞跃及新药、新治疗手段的不断研发，未来将对心衰合并房颤的治疗提供更广阔的前景。