孤立性巨细胞性肺动脉炎的临床与病理学研究进展

王承志，王咏梅

(天津市海河医院病理科，天津 300350)

孤立性巨细胞性肺动脉炎(Isolated pulmonary giant cell arteritis，IPGCA)是一种仅累及肺动脉及其分支的巨细胞肉芽肿性病变，是一种罕见的肺部疾病。好发于免疫缺陷的患者，病因尚不十分清楚。目前认为是机体对动脉壁某种成分的一种免疫反应。其临床表现缺乏特异性，常主要表现为发热、咳嗽、胸痛、气促等，偶有痰中带血。影像学多显示病变区血管水肿、狭窄和管壁增厚等。病理组织学表现为急性期渗出性炎性和肉芽肿形成，内膜水肿，动脉中膜和外膜可见淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少量多核巨细胞浸润；慢性期动脉弹力膜破坏断裂，外膜和内膜纤维化，中膜变薄，管腔狭窄，血栓形成。本病十分罕见，病理组织学是本病诊断的关键，同时诊断本病组织学上还需与其他血管炎仔细鉴别。1981年由Wagenaar等首次报道[1]，本病非常罕见，目前国内外仅有少数的病例报道，偶见于手术标本和尸检中。临床表现缺乏特异性，易造成误诊。本文旨在阐述IPGCA的病因、临床特点、病理学特征、诊断与鉴别诊断等，以期提高对该病的认识。

1 疾病认知

巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GCA)是一种累及大、中型血管的肉芽肿性血管炎，常见于颈动脉及其颅外分支[2]，故也称颞动脉炎、颅动脉炎。好发在50岁以上人群，高峰年龄在70岁左右，以女性多见[3]。GCA主要临床表现为颞区疼痛、间歇性下颌运动障碍、失明三联征，以及发热、乏力、体重下降、牙痛、下肢跛行、多肌痛及听力下降等[4]。当巨细胞动脉炎仅累及肺动脉及其分支，同时不伴有颞动脉及其他部位动脉的血管炎性病变，称为孤立性巨细胞性肺动脉炎[5]。

2 病因及发病机制

IPGCA病因尚不清楚，目前认为是机体对动脉壁某种弹性蛋白的一种免疫反应。目前认为血管壁内的CD4+T细胞、组织细胞和巨噬细胞活化，进而导致炎性反应可能是疾病的主要病因[6]。病毒和细菌及其引起的免疫反应可能是本病发病原因[7]。国外报道在不同地理区域发病率不同，北欧人多于亚洲人和非洲人[8]，可能提示气候变化等地理因素也有影响。由于GCA患者50岁之后发病率增加，女性发病率较高，推测该疾病的发生可能与衰老，以及雌激素分泌过多有关。同时GCA患者的一级亲属中发现有聚集倾向，这可能提示该疾病具有家族遗传性。IL-6是一种促炎细胞因子，其受体α诱导转录炎性反应，增强T淋巴细胞的细胞毒性并诱导急性期反应蛋白的合成促进血管壁炎性的发生[9]。另有研究表明GCA的发病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)有关系，这表明适应性免疫在该血管炎发病机理中的重要作用。其中HLA-DRB1位点的等位基因，特别是HLA-DRB1 * 0401，DRB1 * 0404或DRB1 * 0408单倍型，已被证明与独立队列中巨细胞动脉炎的发生有关。但其与IPGCA的相关性还有待进一步研究。

3 临床特征

3.1临床表现：本病临床表现缺乏特异性，临床表现取决于病程的长短、肺动脉受累的范围及狭窄的程度。早期可无明显症状，后期常表现为发热、咳嗽、咽痛、气促、胸痛等，偶有痰中带血，部分患者出现胸腔积液。此外，因为炎性过程导致受累血管弹性消失、血管扩张，最终可能会导致肺动脉瘤形成[10]。

3.2影像学检查：目前多种影像学检查手段在IPGCA诊断中均能提供有效的线索。彩色多普勒超声检查表现为病变血管迂曲，血管壁弥漫性水肿，呈向心性改变，血管内、中膜不均匀增厚，局部血流信号紊乱，血管腔狭窄[11-12]。彩色多普勒血流显像显示病变血管内血流信号呈血管周围充盈缺损或消失，血管腔周围呈现不被压缩的低回声“晕轮征”，其是诊断血管炎性水肿较特异性的指征[13]。

胸部CT显示受累血管区域的肺实质表现为斑片状低密度区，病变区血管相较正常区数目变少。并可以测量肺动脉的直径。CT血管造影(CTA)作为检查肺动脉病变的主要方法，可显示病变血管的狭窄程度和闭塞性病变，尤其对血管结构和钙化斑块成像较好，有利于区分动脉硬化和炎性损伤[14]。CT和CTA空间分辨率高，可重复性好，常用于诊断IPGCA。但是CT有一定辐射损害，并对有肾功能不全和造影剂过敏者应禁用。

近年来MRI发展很快，在对肺动脉病变的诊断上可以提供相当于，甚至优于CTA影像信息。其不但可以显示病变血管壁变薄、增厚及管壁缺失等变化，同时能清楚显示血管解剖结构、早期血管的水肿、血管壁厚度及附壁血栓等。但糖皮质激素对MRI诊断影响很大，Klink等报道应用糖皮质激素6～14 d后，MRI的诊断准确度下降20%。故应及早对怀疑IPGCA的患者进行MRI检查。

PET-CT可用来反映血管代谢状态的一种有效方法[15]。当血管摄取18氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)信号高于肝脏信号时，提示炎性存在，其诊断血管炎的敏感性和特异性分别是89%和95%。对PET-CT扫描图像上18F-FDG摄取程度的定度分析是评价GCA血管炎的有无及分级应用最广范的方法。但是异常的18F-FDG摄取也可见于动脉粥样硬化和血管老化。Hautzel等报道老年患者FDG摄取呈斑块状分布，SUV<1.5的一般考虑为动脉粥样硬化，但对于SUV>2.5且出现在大血管的好发部位则考虑血管炎[16]。PET-CT无法评估直径<5 mm血管壁的炎性。对于GCA合并肺栓塞的患者来讲PET-CT为可作为首选诊断工具[17]。

3.3实验室检查：本病一般无特异性指标，部分患者可有外周血白细胞升高，血红蛋白降低。急性期表现为红细胞沉降率(ESR)增快(>50 mm/h)，C-反应蛋白(CRP)升高，慢性期ESR和CRP恢复正常。类风湿因子、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体常为阴性。

4 组织学特征

组织学表现为急性期渗出性炎性和肉芽肿形成，动脉内膜水肿，中膜常呈纤维素样坏死，并见中膜和外膜较多淋巴细胞、浆细胞和组织细胞，以及少量多核巨细胞浸润。慢性期动脉弹力膜破坏断裂，外膜和内膜纤维化，中膜变薄，管腔狭窄，血栓形成。血管周围肺实质无炎性病变。其中巨细胞不是诊断的必需条件，但如果确有明显的炎性时，则多平面仔细检查往往可发现巨细胞。Samson等报道大约50%的病例表现出所有这些典型特征，在其他情况下，常常以淋巴单核细胞浸润、不伴巨细胞的慢性炎性反应为主[18]。弹力纤维染色可见血管壁弹力纤维变性、破坏、断裂与崩解。

5 诊断与鉴别诊断

5.1诊断：由于患者临床症状和实验室检查缺乏特异性，肺组织活检作为有创性检查，不易被患者接受，造成部分病例延误诊治。影像学虽然可以提供疾病诊断的线索，但目前尚无特异性诊断依据，故目前病理组织学仍是本病诊断的“金标准”。因此对怀疑IPGCA的病例，尽可能术前完善影像学检查，明确病变血管的病变的范围和程度，进一步掌握病变区的解剖位置以便指导手术活检。同时由于病变血管多呈节段性，需要仔细检查标本，尽可能多处取材以提高诊断率。

5.2组织学鉴别：主要与肺内其他血管炎相鉴别：①播散性脏器巨细胞动脉炎(disseminated visceral giant cell arteritis)：此病累及颅外小动脉和细动脉。临床上非常罕见，常为尸检中意外发现。可累及心、肺、肾、肝、胰及胃等，常伴有3个以上脏器的病变。②高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)：也称大动脉炎、无脉症等。组织学形态与巨细胞动脉炎相似，主要累及主动脉及其分支。多见年轻女性，发病年龄常小于40岁，以远东和印度次大陆较常见。大约50%患者病变可累及肺动脉，部分患者以肺部症状与体征为首发。但是其血管病变主要为阻塞性病变，通常不会引起肺动脉高压和肺源性心脏病。组织学表现主要是血管壁全层的弥漫性炎性，疾病早期可见淋巴细胞、浆细胞及巨噬细胞浸润，偶见多核巨细胞，病变常引起血管内膜增厚、管腔狭窄或闭塞。当发现缺乏脉搏或四肢之间的血压不均时，应首先考虑此病。③肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis, GPA)：曾称Wegener肉芽肿，属自身免疫性疾病。临床表现最常见的是肺部病变和进行性肾功能衰竭。此外部分患者可有发热、乏力和体重下降等，晚期常可见消化系统、神经系统、皮肤和鼻等多脏器的受累。影像学为孤立性或多发性结节，伴空洞及局限性浸润[19]。组织学典型病变呈肉芽肿性炎性、地图状坏死和坏死性血管炎。其血管炎常累及小动脉和静脉，坏死中可见较多中性粒细胞及碎裂的细胞核，呈现嗜碱性坏死。④坏死性结节病样肉芽肿(necrotic sarcoid granulomatosis，NSG)：本病因病变常累及胸膜，故临床症状以胸痛多见。组织学表现为上皮样细胞、组织细胞组成肉芽肿结节，伴大片的坏死及血管炎，肉芽肿可浸润血管壁，压迫并堵塞其管腔。而IPGCA病变内一般不见坏死成分。⑤淋巴瘤样肉芽肿病(Lymphomatoid granulomatosis，LYG)：是一种发生在结外以血管中心性和血管破坏性的淋巴组织增生性疾病。特点为显著的血管炎(主要累及小动脉和静脉)，血管壁全层有较多淋巴细胞浸润。背景中可见多种类型细胞浸润，以CD3阳性小T淋巴细胞为主，少量浆细胞、组织细胞、多核巨细胞及体积较大的CD20阳性的不典型B淋巴细胞，但一般无中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。本病有大约50%可进展成淋巴瘤，预后较差，借助免疫组化和基因重排等辅助手段可予以鉴别。⑥过敏性肉芽肿(allergic granulomatosis，AG)：是一种以肺内坏死性血管炎、血管外肉芽肿以及血和组织内嗜酸性粒细胞血增多为特点的一种自身免疫性疾病。病变主要累及中小动脉，也可累及皮肤、心脏、胃肠道、肝脏等器官。与IPGCA相比，其血管管壁可见较多嗜酸性粒细胞浸润。

6 治疗

目前对IPGCA尚无统一的治疗方案，主要是药物、介入治疗和外科手术。选择治疗手段主要取决于肺动脉病变累及的程度。急性期可采用糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗减轻肺动脉的狭窄和闭塞延缓肺动脉高压的形成[20]。起始可服用泼尼松1.0～1.5 mg/kg，至少4～6周，之后在症状消失，ESR和CRP正常后可逐渐减量，用药时间4个月至两年。并同时辅以抗凝、扩血管、改善循环、抗炎等。若患者对糖皮质激素治疗反应差或减量后复发，可联合应用环磷酰胺、甲氨喋呤和硫锉嘌呤等治疗。环磷酰胺可每日2 mg/kg，连用10～14 d，休息1～2周重复，待病情稳定后可逐渐减量；甲氨喋呤口服5～25 mg每周1～2次；硫锉嘌呤每日口服2 mg/kg。当血管狭窄可采用介入治疗，如： 球囊扩张、球囊旋切术和支架植入术等[21]。外科手术目的是重建狭窄或阻塞的血运，除去血栓，保护重要脏器的功能，包括解除狭窄段并端端吻合，狭窄近端与远端搭桥术、分流术等。近年来，生物制剂治疗逐渐应用于临床，其中代表性是托珠单抗(TCZ)，用于治疗难治性、复发性或存在糖皮质激素相关性不良反应的GCA患者[22]。TCZ是拮抗(白细胞介素-6)IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，抑制IL-6与其跨膜和可溶性受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导，增加调节性T细胞的增殖和活化，恢复致病性T细胞的表型。国外有研究显示TCZ可有效缓解临床症状、恢复炎性指标、防止复发及减少糖皮质激素使用量等发挥作用[23-24]。

总之，孤立性巨细胞性肺动脉炎十分罕见，临床表现缺乏特异性，目前发病机制尚不清楚。诊断疾病时需结合临床病史和影像学等检查。病理组织学是本病诊断的“金标准”，诊断应与肺内其他血管炎相关疾病鉴别。