成人破伤风诊治进展

薛林林，王永杰

(1.长春中医药大学，吉林 长春 130000；2.吉林省人民医院重症医学科，吉林 长春 130000)

破伤风是由破伤风梭状芽孢杆菌通过皮肤或黏膜侵破口侵入人体，当恰好存在厌氧环境时，就会大量的繁殖，之后释放外毒素，进而引起的以全身骨骼肌持续性、强直性收缩及阵发性痉挛为主要特征的急性、特异性、中毒性的疾病。随着病情进展，有时候即使轻微的刺激也可能诱发全身强直性发作，甚至重症患者可因严重喉痉挛导致窒息、肺部感染以及器官功能障碍，最终引起死亡。成人破伤风仍是当今社会一个重大的公共卫生问题，其具有严重的、潜在的致命性，且相关的重症病例病死率居高不下。因大多数病例发生在相对低收入和中等收入国家，也就是所谓的不发达国家，经济、卫生等条件相对较差，其监测系统也是有限的。2015年，据估计约79%的破伤风死亡病例(56 743人中有44 612人)发生在南亚和撒哈拉以南非洲[1]。根据WHO和联合国儿童基金会联合发布的数据统计显示，2016年，全球报告的13 500例破伤风，其中非新生儿有关病例大约占据85%，这个数据很可能也仍然低估了它的发生水平[2]。据统计，破伤风发病率约为(0～0.65)/10万，其中高达99.2%的病例集中在欠发达国家和地区，相对来说老年人发病率较高，全球每年新发病例70～100万例，死亡率高达11%～50%[3]。该病可以发生在所有的年龄段，尤其愿意发生在老年人和婴幼儿身上，如果在无医疗干预的情况下，病死率更是很高，接近100%；即使有条件能够得到积极有效的综合治疗，那该病的病死率在全球范围内仍然约为30%-50%[4]。该病最常见的死因是心血管并发症(40%)和呼吸窘迫(15%)[5]。在无机械通气保护的前提下，喉痉挛所致的呼吸衰竭是最常见的死亡原因，在目前有创通气技术广泛应用背景下，呼吸衰竭降至破伤风死亡原因的第二位[6]。而破伤风相关性自主神经功能障碍相关死亡病例日益增多，现成为呼吸机支持下患者死亡的主要原因。有关非新生儿破伤风的流行病学的监测与报告，在我国是一直缺乏的，其发病情况也不明朗。另一方面，国内临床对非新生儿破伤风认识水平和警惕性差，而且破伤风不属于医疗及预防机构强制上报的疾病，再加上我国地阔人多，地域差异大，文化程度差异，误诊率、漏诊率也极高[7]。破伤风的诊断一般是基于本病的临床表现，其严重程度的分级多采用Ablett分级系统。破伤风的治疗主要包含：病灶处理、抗毒素、抗生素的应用、 痉挛的控制、自主神经功能紊乱的纠正、气道管理、营养支持以及并发症的治疗和最后的康复等一系列综合措施。其中解除痉挛与保持呼吸道通畅是治疗的重中之重，自主神经功能障碍已成为目前治疗破伤风过程中的新难题。ICU兴起后，对于破伤风的治疗大有裨益，大幅度降低了破伤风的相关病死率。近年来，破伤风的早期预防、识别、诊断及治疗得到进一步的完善，本文拟对破伤风的诊治进展进行综述。

1 破伤风发病机制

破伤风梭状芽孢杆菌在自然界中的分布可谓随处可见，非常之广泛，该菌可生存于许多介质中，主要还是存在于粪便、泥土中[8]，其他如灰尘、空气等也可以检测到。有1%到10%的无症状人群可在粪便中检测到破伤风杆菌[9]。一般芽孢可存活数年在相对干燥的土壤或尘埃中，要想完全被破坏可能需要持续1 h在100℃的情况下[10]，这是很难做到。破伤风梭状芽孢杆菌革兰染色阳性，是严格厌氧性芽孢杆菌。其可以产生两种外毒素：破伤风溶血毒素和痉挛毒素。其中痉挛毒素作为毒性很强的神经毒素中的一员，它才是引起破伤风一系列严重临床表现的主要致病性物[11]。破伤风痉挛毒素可与脊髓和脑干等部位的受体进行不可逆性结合，通常是通过血液、淋巴途径或者是轴突的逆行运输到达这些部位的，结合之后就会抑制相关突出释放之前产生的传递介质，也就是那些有抑制作用的介质，这样抑制了之后就没有物质与脊髓的前角细胞和相关的自主神经元去相结合，也就就失去了抑制作用，呈现出所谓的去抑制的状态，导致肌张力明显增高还有痛性的痉挛和波及广泛的这种自主神经紊乱的情况，这种结合是不可逆的，结合后痉挛毒素就不能再被抗毒素中和。破伤风患者发病的早与晚还有它的严重程度，主要是取决于细菌的毒力、数目以及当时机体所处免疫状态，还取决于患者在受到外伤后有没有及时早期就注射破伤风抗毒素[12]。

2 破伤风的诊断

破伤风的诊断依据主要还是要靠此病的典型临床表现，比如牙关紧闭或苦笑面容，肌肉痉挛且具有疼痛性，上述两项至少有一种，有明确的外伤史是非常有助于诊断，但外伤史并不是诊断的必要条件。对有疑问的病例还可采用压舌板实验[12]，此检查方法的敏感性特异性均都较高。敏感性为94%且特异性为100%[13]。其他辅助手段比如伤口处分泌物的涂片，培养及PCR检测，无近期接种史的抗体检测等可协助诊断，如果患者诊断困难，可疑是破伤风的情况下，我们可以应用检测破伤风抗毒素抗体的水平，通常我们会使用被动血凝分析钾的方法来测，一旦血清抗体滴定度超过了 0.01 U/mL，则很大程度可以排除破伤风，考虑可能性很小了[14]。但这些辅助手段的临床应用很有限，都非必须。

3 破伤风临床表现及严重程度分级

破伤风致病的痉挛毒素主要波及肌肉组织，如咬肌、背脊肌、腹肌和四肢肌等，临床主要表现包含张口困难僵硬、颈项强直、典型的角弓反张、腹肌也是强直的，严重的还有四肢抽搐痉挛。根据肌肉痉挛的发作情况，呼吸窘迫的情况及自主神经功能障碍情况将破伤风发病的严重程度分为4级[15]：轻型、中型、重型、特重型。轻型：轻到中度的牙关紧锁、有的患者仅有轻微的吞咽困难。中型：比轻型加重一点的张不开嘴、出现或仅是短时间的肌肉痉挛发作、比轻型加重一点的吞咽困难、呼吸频率达到每分钟30到40次左右。重型：较中型更加严重的牙关紧闭情况、更加严重且持续的肌肉痉挛发作、更加严重的吞咽困难、呼吸频率已经超过了40次/min、还加之无法正常发音情况、甚至心律超过了120次/min。特重型：张嘴困难情况、肌肉痉挛或抽搐情况、吞咽不能情况以及呼吸困难等与重型相似，主要差别是关于自主神经功能障碍方面有了更严重病情变化，如出现严重且持续血压高、心率快，或反之出现了血压低、心率慢。

4 破伤风的治疗

按严重程度分级属于重型，特重型的那些破伤风病人，理应收入重症监护病房进行治疗，以实施有效的气道保护和充分的镇痛镇静来控制严重持续危及生命的痉挛发作。

破伤风的治疗要点包括：伤口的处理，游离毒素的中和，肌肉痉挛的控制，自主神经功能障碍的治疗和气道管理等。

4.1伤口的处理:存在坏死的组织、深部伤口引流不畅、局部缺氧等均可为细菌的生长繁殖创造强有利条件[8]，发现伤口的，一定要彻底清创，严格消灭死腔，完完全全不留后患的清除毒素来源及消除厌氧环境。伤口较深时扩大创面，之后用3%过氧化氢溶液及生理盐水冲洗，之后敞开伤口充分引流，这样利于消除病原菌生长繁殖的环境[16]。如果创面偏大，或者缺如组织较多，可给予覆盖1%碘伏纱布保护以预防其他细菌感染。彻底有效的清创对于存在创口的破伤风患者来说无疑是治疗的基础和关键。

4.2中和游离毒素：导致破伤风患者一系列临床表现的，主要是那些已结合的痉挛毒素。所以中和循环中的游离毒素并使其致病性消失，终止继续结合就成为防止病情进展的重点。破伤风免疫球蛋白是用来中和毒素的，最开始是从马血清中得到的，后来有了人血清免疫球蛋白，其作用相同。近年来，人破伤风免疫球蛋白已逐渐发展取代了马破伤风免疫球蛋白，因为它有很多马血清免疫球蛋白没有的优点，比如无过敏反应，比如分子量小，更容易透过毛细血管壁等。通常人破伤风免疫球蛋白在成年人的应用中建议剂量为3 000～6 000 IU，破伤风免疫球蛋白应用的最小与最大剂量区间为1 500 IU～30 000 IU[17]。人破伤风免疫球蛋白的半衰期约22天，故多数病例单剂应用即可。关于给药方式，有学者提出静脉联合椎管内注药，以更快增加脑脊液中破伤风抗毒素的浓度，加速对脑脊液中游离外毒素进行中和，降低结合神经细胞发生速率。这种给药方式目前仅有极少数小样本研究对其作出疗效分析，鞘内注射破伤风抗毒素的治疗方式有潜在的益处，成人和新生儿经鞘内抗毒素治疗后死亡率和住院时间都有着很大改善(一些>50%)。[18]。但椎管内给药尚存在过敏等诸多不可控性，虽现在有采用鞘内注射同时给予地塞米松，可该治疗所涉及的风险及最后得到疗效还不是十分明了，相关研究资料很少，还需要大量研究很可靠的相关数据来为其做支撑。

4.3抗生素的应用：破伤风杆菌是一种革兰阳性的厌氧菌，早年间的治疗多数采用青霉素或甲硝唑抗感染。现在的抗感染治疗可首选使用青霉素及奥硝唑联合应用抗感染，并动态观察疗效[19]。需要注意的是，感染破伤风的患者在使用青霉素进行抗感染治疗时，青霉素的给药剂量、给药频次需谨慎，要避免大剂量使用青霉素，以免导致患者肌肉抽搐的增加[20]。破伤风患者院内感染率也是极高的，其发生与否与病情轻重、年龄、侵入性治疗都有直接关系[21]。所以，当有其他混合感染时，再酌情调整抗生素方案 。

4.4控制肌肉痉挛：破伤风重型以及特重型病例常表现为严重持续的肌肉痉挛，尤其喉痉挛，喉痉挛是导致破伤风患者早期死亡的主要原因，这也就说明肌肉痉挛的控制是重型，特重型病例治疗的核心和难点。

苯二氮卓类药物，作为破伤风治疗的一线用药,代表药物地西泮，咪达唑仑，在镇静、抗惊厥方面具有比较良好作用[22]。很多镇静类药物都存在呼吸抑制的风险，苯二氮卓类就在其中，而且对于破伤风患者来说其耐受差异性相对也较大，故其使用时在治疗剂量上需要遵循个体化的原则。对于重症破伤风患者最好是采用微量泵的持续性方式，精确控制给药速度和剂量，维持稳定的有效血药浓度，同时又能减少多次肌肉注射带来的额外刺激。

冬眠合剂(氯丙嗪 、异丙嗪各50mg再加哌替啶 100mg)用于破伤风控制痉挛的治疗，其中氯丙嗪在降低机体的基础代谢方面有着很好的作用，可以减少氧耗，使患者处于嗜睡或安静状态；同时它还可以降低肌张力、改善微循环。基于α肾上腺素受体阻滞的作用，哌替啶有镇痛、镇静作用，异丙嗪则具有抗组胺和对中枢抑制的作用。这三者共同组成冬眠合剂，对控制痉挛发作效果很显著。不过使用冬眠合剂过程中需监测呼吸、心率、血压、肌肉痉挛次数、肌张力表现，并根据上述情况个体化调整患者的用药时间和剂量。

新型镇静药物如丙泊酚，右美托咪定也在尝试着用于破伤风痉挛的控制方面。在苯二氮卓类药物、冬眠合剂不能达到预期的镇静解痉效果时，在其基础上再给予联合新型镇静药物持续静脉微量泵入，可以有效减少痉挛发作频次。右美托咪定是α2 肾上腺素能受体激动剂,镇静兼有镇痛、抗交感神经等多种效应[23]。

当充分镇痛镇静的情况下，仍有难以控制的抽搐时可考虑使用肌松剂[23],但这不应该作为常规使用。有研究显示，联合肌松剂治疗时需较短时间应用，因长时间应用肌松药物可增加患者病死率，所以应用时需注意评估其应用必要性及时间[22]。同时还要注意，肌松药不能开始就使用大剂量，也不能无限增加剂量，遵循个体化，一般从小剂量开始增加、多药联合[24]。肌松药物中，不经肝肺肾代谢的顺苯磺酸阿曲库铵，为强效非去极化肌松剂,它对血流动力学影响小，对合并肝、肾功能受损的重型，特重型病人也可安全使用。

硫酸镁也可作为控制肌肉痉挛的辅助用药，硫酸镁可影响患者肾上腺素释放，对心率及血压控制方面均可获得比较好效果，能够使患者支气管平滑肌放松，改善呼吸困难，还可降低耗氧量，改善通气情况，硫酸镁的安全性还是比较高的，有研究显示其对重症破伤风机械通气患者的预后有所改善[25]。

4.5气道管理：破伤风患者的气道管理尤为重要，保持气道通畅，尽量采取侧卧位，并将其床头抬高 30°～45°，同时留置胃管鼻饲饮食防止误吸导致吸入性肺炎，保证及时清除气道分泌物。及早行气管切开有利于气道通畅和充分氧供[26]。故现今提倡基于病情的早期气管切开治疗。另外，实施早期气管切开，对呼吸道进行管理，还能有效降低破伤风的死亡率[27]。对重型，特重型患者主张早期气管切开，并在有机械通气支持条件的监护病房治疗，以保证镇痛镇静药物使用的安全性及有效的气道管理。

4.6自主神经功能障碍：破伤风相关性自主神经功能障碍也就是所说的自律性不稳定如血压明显的波动,心动过速,周围血管收缩,大汗,心动过缓,心 律失常,发热,低血压及高碳酸血症等[3]，出现以上情况均提示患者预后不佳。破伤风自律性不稳定发病机制到目前未知尚不清楚,可能与去甲肾上腺素以及肾上腺素表达水平异常有关[2]。纠正自律性不稳定的首要前提便是要得到充分的镇静，首选还是阿片类药物，其他类别还有比如硫酸镁，α受体和β受体阻滞剂等，也可作为辅助用药，但常规不推荐。

4.7其他对症支持治疗：其他治疗包括充分能量供应，相对安静的环境，预防及治疗各种相关并发症。对重症破伤风患者来说，重症加之该病的频繁的抽搐，会使机体消耗大量能量、使蛋白脂肪加速分解，很容易现负氮平衡[28]，所以治疗中一定要给予患者足够的能量供应，这是综合治疗步骤中的基础。破伤风患者的营养支持与重症其他重症患者相同，首选还是肠内营养，胃肠营养过程还需要关注镇静对胃肠道功能的影响。此外，长期卧床导致的压疮、下肢深静脉血栓，频繁抽搐导致的舌咬伤等问题也需要关注。

综上所述，破伤风的治疗囊括了创面的有效处理以消除厌氧环境及清除毒素来源，及时早期游离毒素的中和，有效的控制痉挛抽搐，加之严格的气道管理以及并发症的预防。其中气道管理是降低死亡风险的关键，对于重型，特重型患者主张早期气管切开并收入有机械通气支持条件的监护病房治疗。营养支持及并发症的预防是治疗的基础。