血清中维生素D水平与糖尿病微血管病变的研究进展

白爱琳，孙亚东

(1.长春中医药大学，吉林 长春 130117；2.吉林省人民医院内分泌代谢科，吉林 长春 130021)

随着人们生活水平的提高，生活方式的改变，糖尿病的患病率出现了逐年增长的发展趋势，其并发症糖尿病微血管病变患病率也相应增加。现已成为全球性的健康问题，临床上需要高度重视其早期的治疗和预防。近年来，维生素D对糖尿病的防治作用已经成为一大研究热点，维生素D可以通过其免疫调节、提高胰腺β细胞活性和胰岛素敏感性等作用来参与糖尿病的发生及发展。研究显示低水平的维生素D会加重糖尿病出现微血管并发症的风险。本文对维生素D与糖尿病及其微血管并发症的关系作一综述。

近年来随着学者们的不断研究发现，血清中维生素D除了与调节钙磷代谢有利于骨骼的健康相关外，也与代谢性疾病、心血管疾病等许多骨骼外疾病具有密切关系[1-3]。我国学者选取中国6个主要城市研究发现血清中维生素D浓度<30 ng/ml的患病率高达83%，维生素D水平缺乏在我国成年人中非常普遍[4]。随着世界范围内糖尿病及其微血管病变的患病率逐年上升，深入研究发现维生素D与1型糖尿病、2型糖尿病及糖尿病并发症有相关性，临床中也开始重视对维生素D的补充。本文将对维生素D与糖尿病及其微血管病变的关系进行分析探讨。

1 维生素D的理化性质

维生素D为类固醇衍生物，是机体维持正常功能所必需的脂溶性维生素。主要分为两个类型一是植物中含量较多的D2(麦角钙化醇)，二是人体所需要的主要形式D3(胆钙化醇)。两者本身都不具有生理活性。它们必须在体内进行代谢转化为1，25-二羟维生素D3才能获得活性[5]。维生素D功能发挥靠维生素D受体的参与，受体在身体各组织细胞中广泛存在，且在小肠、骨和肾中较多。维生素和受体结合后进而可发挥钙磷代谢、免疫调节抗炎、抗肿瘤等生理作用。国际上把25(OH)D <10 ng/ml定义为维生素D严重缺乏，25(OH)D<20 ng/ml定义为维生素D缺乏；25(OH)D水平为20～30 ng/ml定义为维生素D不足；25(OH)D>30 ng/ml定义为维生素D正常[6]。

2 维生素D与T1DM

1型糖尿病T1DM是由于自身免疫反应导致胰岛β细胞破坏的慢性代谢性疾病，与环境和遗传因素有关，胰岛素的绝对缺乏的患者需要终身依赖外源性胰岛素的治疗[7]。据统计，T1DM的患病率也以每年约3%的速度增长，儿童和青少年的患病率高，有54.2万名14岁以下儿童患有T1DM，以美国、印度、巴西和中国四个国家多见[8]。维生素 D可通过作用于 Th 细胞表达的维生素D受体来发挥免疫调节作用，T1DM 的高发病率区域位于低紫外线照射的地理区域，其高发率可能与皮肤合成维生素D较少相关。世界范围内 T1DM 的发病率稳步上升，可能与维生素D不足有关,在生命早期补充维生素D是预防T1DM发展的保护因素[9]。我国学者研究发现明T1DM患儿比正常儿童更易发生维生素D缺乏,尤其在年龄超过6岁，合并糖尿病酮症酸中毒且血糖控制不佳者，需要在秋冬季进行维生素D的补充[10]。也有学者通过每个月对T1DM儿童进行维生素D治疗发现，口服维生素D可通过增强残余β细胞功能来促进胰岛素分泌，可作为T1DM患儿胰岛素治疗的辅助药物。然而，在改善血糖控制和降低外源性胰岛素需求方面并没有取得明显的效果[11]。

3 维生素D与T2DM

2型糖尿病(T2DM)是非胰岛素依赖型糖尿病，在我国糖尿病患者中约占90%～95%[12]。随着人口老龄化以及生活方式改变，T2DM 的患病率逐年上升[13]。T2DM对人类健康存在极大的危害，已成为危害人类健康的第3大疾病。现有研究显示维生素D能够促进胰岛β细胞分泌合成胰岛素、改善胰岛素抵抗、维生素 D 也能够通过激活巨噬细胞而降低炎性因子通过多个环节提高胰岛素敏感性[14]。T2DM患者体内普遍缺乏维生素D，血清维生素D水平会影响T2DM患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白等指标，而血清维生素D水平下降可能会增加T2DM的发病率[15]。Krul-Poel等人的荟萃分析也发现，血糖控制不佳的2型糖尿病患者，给予维生素D补充治疗可以改善血糖控制，明显降低空腹血糖水平[16]。

4 维生素D与糖尿病微血管病变

4.1维生素D与视网膜病变：糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，是一种致盲率很高的病变，患病率呈现逐年增长的趋势[17]。我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)提出，在我国，糖尿病患者出现视网膜病变的患病率达到24.7%～37.5%[18]。持续的高血糖代谢紊乱导致患者体内血流动力学呈异常改变，引起血管内皮细胞功能损伤，引起微血管内皮细胞功能异常，如眼底视网膜微血管管壁增厚，渗透性增加，使血-视网膜屏障受损，血黏度增加，导致部分微小血管堵塞，造成视网膜局部缺血、缺氧，从而刺激血管内皮生长因子高表达，促进新生血管形成，甚则玻璃体出血、机化膜形成最终导致牵拉性视网膜脱离[19]。这给患者视力造成巨大的损伤，严重影响患者的正常工作和生活，并给患者及其家庭带来沉重的经济负担。近年来，国内外有大量学者进行研究得出维生素D水平与糖尿病视网膜病变程度具有相关性。Gauhar Nadri等人通过横断面分析研究首次把血清维生素D水平作为增殖期糖尿病视网膜病变的生物学分子标志物并且根据ROC曲线分析得出血清维生素D水平≤18.6 ng/ml是增殖期糖尿病视网膜病变的敏感和特异指标[20]。Jing Yuan首次探索得出维生素D水平的下降与增殖性糖尿病视网膜病变的剂量-反应关系呈非线性趋势，分析数据得出，缺乏维生素D的个体与维生素D水平正常的个体相比患增殖性糖尿病视网膜病变风险多增加65%[21]。临床中也开始重视对维生素D缺乏的补充，骨化三醇是维生素D类药物，具有活性，随着研究发现维生素D除了可调节骨组织代谢外,还可提升胰岛β细胞的功能，缓解胰岛素的抵抗，同时可通过降低炎性反应，抑制血管内皮生长因子(VEGF),IL-6、ROS，调节患者的循环YKL-40信号通路进而减轻病理血管的生成和其他糖尿病并发症[22-24]。

4.2维生素D与糖尿病肾病：糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者中最常见的慢性微血管并发症，在糖尿病人群中的发生率为20%～40%，往往导致终末期肾脏疾病及其伴随的肾衰竭和高死亡率[25]。糖尿病肾病发生机制复杂，包括细胞外葡萄糖对肾小球、肾小管血管以及间质细胞直接作用。研究表明,肾素-血管紧张素系统(RAS)功能亢进可导致全身血压升高和肾小球内压升高，代谢和血流动力学因素变化诱导的细胞因子、生长因子和脂代谢异常都可介导糖尿病肾病的进行性肾损伤，维生素D可抑制肾素表达对RAS系统进行负调节,同时肾小球滤过的维生素D可以减少近端小管再摄取而排泄至尿中，可促进VD释放和蛋白质再摄取，从而对肾脏起到保护作用[26]。高水平VD降低RAS活化以及通过本身抗炎作用抑制NF-κB活化，并导致hs-CRP、IL-6和TGF-β水平的降低，也可通过抑制氧化应激的作用多方面来保护肾脏[27]。我国学者实验研究发现维生素 D3 水平与肾小球滤过率呈正相关，与尿微量白蛋白排泄率呈负相关。血清维生素 D水平与糖尿病肾病的发生密切相关，具有早期发现、鉴别病情严重程度的价值。因此定期监测维生素D水平至关重要[28]。

5 小结

随着研究的深入，维生素D的生物学作用逐渐被揭示，不仅在免疫功能调节、生理发育方面扮演重要角色，在内分泌系统的调节特别是各种代谢性疾病的发生、发展中也发挥重要作用。今后，血清中维生素D水平与糖尿病及其微血管并发症的发病机制中扮演的角色会得到更多阐明，为改善糖尿病患者的血糖水平及延缓各种并发症的发生指明方向。目前在临床中，临床医生也开始用维生素D联合降糖药物去治疗糖尿病患者，同时也开始重视对患者血清中VD的检测[29]。虽然有大量研究得出维生素D 具有保护微血管的作用，缺乏维生素D 可加重糖尿病及糖尿病微血管并发症的风险，仍有学者对是否需要补充维生素D以及维生素D的作用持否定态度[30]。医务人员仍需展开更多前瞻性、设计良好的研究进而更为深入地探究维生素D和糖尿病微血管病变的发生机制；探讨适量摄入维生素D是否能够预防糖尿病患者微血管病变发生；确定摄入维生素D最好时机、最佳剂量和治疗持续时长以及如何改善患者的预后。