雾化吸入布地奈德治疗超早早产儿支气管肺发育不良效果观察

宗方汝，张晶卉，李文

山东大学齐鲁医院，山东济南250012

支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）是早产儿治疗过程常见的并发症，近年来发病率不断上升，与死亡、脑瘫、生长发育障碍、神经发育障碍等多种不良预后相关［1-2］。支气管肺发育不良多见于小胎龄的早产儿，特别是超早早产儿（胎龄＜28 周），导致患儿机械通气时间延长，宫外发育迟缓。合理防治支气管肺发育不良是目前新生儿领域关注研究的热点问题，而糖皮质激素在治疗BPD的临床应用中一直存在较大争议，糖皮质激素虽然能够改善肺功能，但亦可影响神经系统发育，用药时需权衡利弊；并且目前国际上对于治疗早产儿BPD指南虽然肯定了激素的作用，但对于激素种类、用药途径、用药剂量及疗程，治疗中需监测的指标等尚无明确推荐意见，有待于进一步研究。本研究回顾性分析了46 例超早早产儿的治疗经过，探讨雾化吸入糖皮质激素的对超早早产儿BPD的治疗效果以及不良反应、随访情况，旨在为应用糖皮质激素防治超早早产儿支气管肺发育不良提供临床经验及用药参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择山东大学齐鲁医院新生儿重症监护室2016 年1 月—2019 年12 月间收治的超早早产儿46 例。BPD 的诊断标准符合2000 年美国国立儿童健康与人类发育研究所（NICHD）制定的BPD新定义及分度标准［3］，任何氧依赖（＞21%）超过28 d的新生儿即可诊断。排除治疗过程中应用其他类型糖皮质激素、严重先天畸形、自动出院及放弃治疗者。46 例超早早产儿均进行营养支持、抗感染、机械通气等基础治疗，出生28 天时均明确诊断为BPD。46 例患儿随机分为治疗组、对照组20、26 例。治疗组20例，其中男12例、女8例，剖宫产8例，产妇出现妊娠期高血压4 例，胎膜早破7 例，产前应用地塞米松19例，胎龄27.17（27，27.57）周，出生体质量（1.06 ± 0.16）kg，出生身长 34.55（33，36）cm，出生头围 24.65（24，26）cm，1 分钟 Apgar 评分（6.40 ±1.93）分，5分钟Apgar评分（7.65± 1.31）分，10分钟Apgar 评分（8.00 ± 1.30）分，应用肺表面活性物质（1.15 ± 0.36）次。对照组15 例，其中男 10 例、女 5例，剖宫产10例，产妇出现妊娠期高血压6例，胎膜早破 10 例，产前应用地塞米松 25 例，胎龄 27.18（27，27.43）周，出生体质量（1.06 ± 0.20）kg，出生身长34.50（32.75，37）cm，出生头围25.27（24，26.25）cm，1分钟Apgar评分（5.54± 2.39）分，5分钟Apgar评分（7.69 ± 1.67）分，10 分钟 Apgar 评分（8.15 ± 1.32）分，应用肺表面活性物质（1.12±0.33）次。两组胎龄、性别比例等一般资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，纳入者父母均签署知情同意书。

1.2 雾化吸入布地奈德治疗方法 治疗组从出生第28 天采用布地奈德雾化吸入治疗：取布地奈德0.5 mg加入生理盐水2 mL置于雾化器内，在氧气驱动下雾化吸入治疗，每次时长约10 min，雾化结束后清洁面部皮肤及黏膜，去除残留药液。每日2次，共治疗10 d。对照组在治疗过程中不使用布地奈德，亦不使用其他类型糖皮质激素。

1.3 效果观察 分别于出生第28、38 天记录两组患儿呼吸机参数［吸气峰压（peak inspiratory pressure，PIP）、平 均气道 压（mean airway pressure ，MAP）、吸氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）、动脉血二氧化碳分压（pressure of carbon dioxide，PCO2）］，记录两组患儿治疗后机械通气时间、用氧时间、住院时间，判断治疗效果。纠正胎龄36周或出院时进行BPD分度，BPD分度标准为：如胎龄＜32周，根据纠正胎龄36周或出院时需氧浓度分为轻度（未用氧），中度（21%至30%），重度（≥30%或需机械通气）。

1.4 不良反应发生情况 不良反应两组患儿早产儿视网膜病、新生儿坏死性小肠结肠炎、败血症、颅内感染、颅内出血、代谢性骨病、胆汁淤积、高血糖、高血压等不良反应发生情况。同时对患儿进行随访，比较纠正胎龄36周、6月时两组体质量、身长、头围，记录纠正胎龄6 月时两组格塞尔发育诊断量表评分（Gesell developmental examination scale，GDDS）。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q 3）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同时间两组患儿PIP、MAP、FiO2、PCO2比较出生第28、38 天时两组患儿PIP、MAP、FiO2、PCO2比较见表1。

表1 出生第28、38天时两组患儿PIP、MAP、FiO2、PCO2比较（）

表1 出生第28、38天时两组患儿PIP、MAP、FiO2、PCO2比较（）

注：与对照组比较，＊P＜0.05

组别治疗组第28天第38天对照组第28天第38天n PIP（cmH2O）MAP（cmH2O）FiO2（%）PCO2（mmHg）20 14.15±1.19 11.44±1.04＊9.52±0.71 7.59±1.22＊30.26±6.81 26.25±4.87＊49.35±5.46 43.93±7.03＊26 49.38±4.96 45.61±6.19 14.18±2.53 12.77±2.86 9.50±1.42 8.20±1.81 30.18±6.50 29.19±12.10

2.2 两组治疗效果比较 治疗组机械通气时间、用氧时间及住院时间分别为 39.45（34，41）、55.80（52，60）、60.95（57，66）d，对照组分别为46.31（37，51）、59.50（49，68）、63.87（53，71）d，与对照组比较，治疗组机械通气时间、用氧时间及住院时间短（P均＜0.05）。治疗组BPD分度为轻度8例、中度9例、重度3例，对照组分别为3、12、11例，与对照组比较，治疗组BPD分度轻度患者比例大，重度比例小（P＜0.05）。

2.3 不良反应发生情况 治疗组出现早产儿视网膜病2 例、新生儿坏死性小肠结肠炎1 例、败血症1例、颅内感染1 例、颅内出血0 例、脑白质软化1 例、代谢性骨病2例、胆汁淤积5例、高血糖1例、高血压1例，死亡2例；对照组分别为3、2、4、2、2、2、3、3、2、0及5 例。两组不良反应发生率及病死率间比较差异无统计学意义。

2.4 随访时两组患儿体质量、身长、头围及GDDS评分比较 纠正胎龄36周时，治疗组（18例）患儿体质量（2.17±0.32）kg，身高（44.44±2.96）cm，头围（31.39 ± 1.38）cm，对照组（21 例）分别为（2.24 ±0.32）kg、身高（44.95 ± 2.87）cm、头围（31.57 ±1.29）cm，两组比较差异均无统计学意义。纠正胎龄6 个月时，治疗组患儿体质量（7.06 ± 0.31）kg，身高（65.50±2.15）cm，头围（41.78±1.44）cm，GDDS评分（89.33 ± 5.73）分，对照组分别为（7.08 ±0.30）kg、（65.57 ± 2.11）cm、（41.86 ± 1.15）cm 及（88.71±4.72）分，两组比较差异均无统计学意义。

3 讨论

经典型BPD 定义为一种继发于新生儿呼吸窘迫综合征的慢性肺部疾病，其发病率逐年下降，同时“新型BPD”［5］逐渐被学者所关注，此类患儿出生胎龄较小，常为超低出生体重儿，生后仅有轻度的呼吸困难，逐渐出现进行性呼吸困难、肺功能恶化，逐渐出现氧依赖。BPD与死亡、脑瘫、生长发育障碍等多种不良预后相关［6］。

BPD 的发病率与胎龄及出生体质量负相关，胎龄＜28 周的超早早产儿BPD 的发病率为48%～68%［7-8］，出生体重 500～1500 g 的早产儿 BPD 发生率约22%，其中500～750 g 的早产儿BPD 发生率高达42%［9-10］。本次病例共纳入46 例超早早产儿，患儿胎龄范围25+6周～27+6周，出生体质量0.64～1.45 kg，多因母亲患妊娠期糖尿病、高血压、胎膜早破等疾病导致早产，大多有出生窒息，生后均需呼吸机辅助通气，表现出不同程度的氧气依赖。本研究中生后28 天时，其中30 例（65.22%）患儿需无创辅助通气，16例（34.78%）仍需有创机械通气。

糖皮质激素具有具有抗炎及免疫调节作用，能够减轻肺水肿，达到降低机体对氧气的需求、缩短机械通气时间的效果［11］，一度成为防治BPD 的常规用药［12］。糖皮质激素雾化吸入时直接作用于气道粘膜，对呼吸系统的局部作用更强，可明显降低BPD发病率及用氧时间［13］。本研究中两组患儿在一般情况、早期治疗方案和所需呼吸支持方面表现相似，生后第28天时，呼吸机参数（包括吸气峰压、平均气道压、吸氧浓度等指标）水平基本一致，治疗组患儿开始激素治疗后，临床观察到呼吸机参数明显下降，至生后第38天时，吸气峰压下降约2.7 cmH2O，平均气道压下降约2 cmH2O，吸氧浓度下降约4%，而同期对照组患儿吸气峰压下降约1.4 cmH2O，平均气道压下降约1.3 cmH2O，吸氧浓度仅下降约1%，治疗组患儿各指标下降幅度明显大于对照组患儿，提示治疗组患儿对呼吸机压力及氧气的需求明显降低。两组患儿二氧化碳分压均有下降，但治疗组患儿下降幅度大于对照组患儿，提示治疗组患儿肺通气功能好转更明显，有利于二氧化碳排出。在纠正胎龄36周时，治疗组40%的患儿已成功离氧并出院，而对照组仅有11.5%的患儿离氧出院，大部分患儿仍需继续住院接受机械通气。按照NICHD制定的分度标准对两组患儿进行BPD分度，发现两组间轻重度比例表现出明显差异，治疗组以轻、中度患者为主，重度患者比例仅占15%，而对照组以中、重度患者为主，重度患者的比例高达42.3%。对比两组患儿机械机械通气天数、用氧天数、住院天数等指标，治疗组各项较对照组缩短3～7 天不等，提示雾化吸入糖皮质激素可明显有效增强肺通气功能，降低BPD疾病严重程度［14］。

糖皮质激素可严重影响神经系统发育，增加脑瘫的风险及远期神经系统发育，糖皮质激素治疗BPD 时可引起高血压、高血糖、生长抑制等不良反应，增加严重感染的风险［15］，2002 年美国和加拿大儿科学会制定早产儿糖皮质激素的应用指南［16］，指出不推荐常规使用糖皮质激素防治BPD。本次研究对46 例患儿进行回顾性分析及随访，纠正胎龄6 月时对两组患儿进行GDDS 评分，雾化激素治疗组及对照组得分基本一致，两组间差异无统计学意义。这些结果提示雾化吸入布地奈德并不影响早产儿神经系统功能发育［17］。早产、BPD 本身即为神经系统发育障碍的高危因素，这类患者在接受激素治疗开始之前大多已经存在神经系统发育障碍的潜在风险，应用激素治疗可降低BPD 疾病的严重程度，减少神经系统不良事件的发生，从而改善疾病预后［18］。本次研究中，两组患儿ROP、NEC、败血症、颅内感染、颅内出血、代谢性骨病、胆汁淤积、高血糖、高血压等发病率及病死率均较低，且组间差异无统计学意义，治疗组患儿并无不良反应明显增多的表现，提示雾化吸入布地奈德并不增加感染、颅内出血及内分泌代谢相关不良反应发生率，安全性较为理想。

此外，本次研究密切关注了所纳入患儿的生长发育情况，各个患儿出生时因胎龄与宫内发育情况有差异，体质量、身长、头围3项指标分布于生长曲线P3～P90 之间，组间平均水平差异无统计学意义；至纠正胎龄36 周时，此3 项指标分布于生长曲线P10～P50之间，两组间平均水平差异无统计学意义；继续随访至纠正胎龄6月时，大部分患儿表现出追赶生长，3项指标在生长曲线上分布相对集中，大多位于P25～P50，两组间差异仍无统计学意义，治疗组患儿无发育延迟表现，提示雾化吸入布地奈德对BPD患儿的生长发育无不利影响。雾化吸入布地奈德可以明显改善患儿的肺功能，减少患儿呼吸做功，有利于早产儿生后体格发育及追赶生长。

综上所述，使用布地奈德雾化吸入治疗可明显降低BPD 患儿呼吸机参数，减少机械通气及用氧时间，降低BPD 的重症比例，且不增加感染、代谢异常等不良反应的发病率及病死率。