circRNA-miRNA调控非小细胞肺癌转移级联过程的研究进展

黄家伟 李丽霞 张英

【关键词】 circRNA miRNA 非小细胞肺癌 转移

[Key words] circRNA miRNA Non-small cell lung cancer Metastasis

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.044

肺癌主要有四種组织学类型：腺癌、鳞癌、大细胞癌和小细胞癌，最常见的为腺癌和鳞癌，其中前三种组织类型属于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。流行病学显示肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的18%[2]。肺癌初诊时的分期是患者预后的主要决定因素，5年生存率从Ⅰ期的50%～70%到Ⅳ期的1%～5%[3]。然而，仅约20%的患者确诊时为Ⅰ期，而其余患者确诊时多为ⅢB期或Ⅳ期[3]。当肺癌出现远处转移（Ⅳ期）时，现有的治疗手段有限且预后不佳，因此仍有必要不断探索肺癌转移的调控机制，提供新的治疗策略。

既往都认为生物遗传信息按经典中心法则进行传递，因此作为生物功能执行者的蛋白质及其编码基因一直都是研究的焦点，尽管编码基因只占人类基因组的2%[4]。而占据着基因组大部分的非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）虽然很早就被发现[5]，但一直被认为是一种无生物学意义的转录剪接错误产物。直到近十年，随着高通量测序的发展，越来越多的ncRNA才被鉴别出来并具有生物学功能[5]。近年来ncRNA及肿瘤转移机制都是研究热点，本综述将介绍ncRNA中的circRNA、miRNA对NSCLC转移级联过程的调控作用。

1 circRNA

circRNA是由3’和5’末端共价连接的闭环结构，比线性RNA对核糖核酸酶（ribonuclease，RNase）有着更高的抵抗力，这导致了circRNA具有更长半衰期及更高的稳定性[6-7]。circRNA具有三种剪接模式：套索驱动的环化、内含子配对驱动的环化和RNA结合蛋白（RNA binding protein，RBP）介导的剪接[8]。此外，根据circRNA的组成和来源可以分为3种主要类型：外显子circRNA（Exonic circRNA）、外显子-内含子环状circRNAs（EIciRNA）、内含子circRNA（ciRNA）[9]。circRNA对肿瘤及非肿瘤疾病都有着重要的调控作用[10-11]，现有研究发现的调控机制主要包括：与线性同源基因竞争前体miRNA（pre-mRNA），参与亲本基因转录调控，调节蛋白质功能，翻译，衍生伪基因，海绵miRNA[8]。因此具有广泛调控作用及良好稳定性的circRNA有希望成为一个新的诊断治疗靶点[12]。

2 miRNA

Lee等[13]在秀丽隐杆线虫中首次发现了miRNA。miRNA是长度约为22个核苷酸的非编码RNA，与Argonaute蛋白结合后可以促进RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC）的组装。miRNA与mRNA的3’非翻译区（3’UTR）结合，可以通过RISC降解mRNA或阻止其翻译[5]。据估计，miRNA可以靶向超过60%的人类蛋白编码基因，其中已有2 000多个miRNA被证明能够调节人类基因组中约三分之一基因的表达[14]。miRNA也参与调控多种疾病的发生发展[15]。对NSCLC侵袭转移的调控也有相关的研究报道，如miR-758-3p可以通过调控NUSAP1抑制NSCLC增殖和侵袭迁移[16]。

3 circRNA-miRNA调控网络在非小细胞肺癌远处转移中的作用

根据Karreth等[17]提出的竞争内源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）假说，circRNA可以通过microRNA响应元件（microRNA responseelements，MREs）对miRNA进行调控，进而影响下游的靶基因及信号通路。原发肿瘤的扩散以及在远端组织中定植涉及了侵袭转移级联的多个步骤，包括原发肿瘤细胞向周围组织的局部侵袭，进入循环系统并在血液运输过程中存活，停滞并外渗通过血管壁进入远处组织实质，实质内形成微转移病灶并开始增殖[18]。在NSCLC中已有相关的研究报道表明circRNA-miRNA调控网络参与这一复杂的多步骤级联过程，包括介导细胞间及细胞外基质蛋白黏附、肿瘤血管内渗、血管生成以及免疫逃避。

3.1 细胞间黏附 生物体中多种形式的细胞黏附由细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）介導的，这些黏附分子分为四大类：钙粘蛋白、整合素、选择素和免疫球蛋白超家族。正常上皮细胞间的紧密结合是上皮细胞发挥屏障功能的重要基础，这种细胞间黏附主要由钙粘蛋白介导[19]。钙粘蛋白通过其胞外结构域与细胞内的连环蛋白和肌动蛋白结合，其配体是与自身相同钙粘蛋白分子。在侵袭过程中，细胞内E-钙粘蛋白（E-cadherin）表达下降并伴随N-钙粘蛋白（N-cadherin）的表达上调。前者可以促进肿瘤细胞与细胞间的黏附，而后者在间充质细胞上表达并诱导肿瘤细胞与基质结合从而促进侵袭发生[20]。在非小细胞肺癌的研究中，Wei等[21]发现circPTPRA在NSCLC肿瘤组织中表达显著下降，并且低表达水平与远处转移及不良预后相关。机制上发现circPTPRA可以通过调控miR-96-5p/RASSF8信号轴上调肿瘤细胞中E-cadherin的表达量，进而抑制NSCLC细胞侵袭的发生。相反的，circZFR通过调节miR-195-5p/KPNA4信号轴导致NSCLC细胞中N-cadherin表达上调，最终促进肿瘤侵袭发生[22]。

3.2 细胞外基质蛋白黏附 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）约由300个基质大分子组成，可分为胶原蛋白、蛋白聚糖和糖蛋白[23]。ECM具有两种主要形式，间质基质和基底膜。间质基质可以将基质中的细胞相互连接并连接至基底膜，其蛋白质组成主要包括胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等，纤连蛋白和弹性蛋白。而基底膜是一种更稳定的片状致密结构，其排列在如上皮和内皮细胞的基底表面，主要由Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白组成。这些ECM成分可被一系列的重构酶修饰，如氧化酶和蛋白酶，EMC的重构与肿瘤侵袭迁移密切相关[24]。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是降解基底膜和间质基质的主要蛋白酶[25]。MMP家族有28个成员，至少23个在人体组织中表达[26]。MMP通常根据作用底物以及片断同源性可分为6类：胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、膜型基质金属蛋白酶和其他基质金属蛋白酶[27]。hsa_circ_0072088被发现在非小细胞肺癌的肿瘤组织中异常上调，并可通过调控miR-377-5p/NOVA2信号轴上调NSCLC细胞中MMP2和MMP9的表达，进而促进肿瘤侵袭迁移[26]。hsa_circ_0000064也被发现在肺癌组织和细胞系中上调，并与肿瘤分期及淋巴转移正相关。在NSCLC细胞中敲低hsa_circ_0000064后细胞的迁移和侵袭活性减弱，这可能与敲低hsa_circ_0000064后MMP-2和MMP-9表达下降相关[27]。

金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）广泛分布于人体内[28]。它是金属蛋白酶家族（MPs）的内源性抑制剂，同时也是MMPs和α-双整合素和金属蛋白酶（ADAMs）的功能调节剂，发挥调控作用时形成1︰1紧密的抑制复合物。它们之间的平衡是维持ECM正常结构、防止肿瘤细胞发生侵袭迁移的关键因素[29]。Shen等[30]发现青藤碱可以下调NSCLC细胞中的miR-21，进而上调RECK，TIMP-1/2和E-cadherin的表达，最终导致细胞侵袭迁移能力的下降。另外，miR-550a-3p和miR-130b也被发现可以通过下调TIMP2促进NSCLC细胞的侵袭迁移[31-32]。

纤维连接蛋白（fibronectin，FN）是细胞外基质中的一种糖蛋白，目前其对肿瘤起促进还是抑制作用仍有较多争议[33]。纤维连接蛋白的一个特点是它能够特异性地结合大量分子，包括细胞外基质的其他成分、信号分子和细胞黏附分子。纤维连接蛋白与细胞之间存在相互作用并导致它们之间双向串扰，一方面纤维连接蛋白可以调节细胞的功能，另一方面也导致细胞外基质依赖于细胞的变化[34]。在现有的NSCLC研究中发现，circCAMK2A在肺腺癌组织中过表达，并与淋巴结转移、远处转移、较晚临床分期和预后不良密切相关。进一步机制研究发现circCAMK2A可以通过海绵调控miR-615-5p/fibronectin 1信号轴，从而促进MMP2和MMP9的表达，促进肺腺癌的转移[35]。因此，纤维连接蛋白在NSCLC中可能发挥促癌作用。

整合素（Integrins）是ECM中的主要细胞黏附受体，由18个α亚基和8个β亚基组合产生24个跨膜异二聚体，介导跨细胞膜的双向信号传导[36]。此外，整合素还介导ECM与细胞肌动蛋白骨架相连，同时作为一个物理锚点和信号中枢，使得整合素几乎涉及肿瘤侵袭迁移的每个步骤，包括癌症的启动和增殖，局部侵袭和血管内渗，循环肿瘤细胞（CTC）的存活，启动转移性利基，继发部分外渗和新组织转移定植[37]。在NSCLC研究中发现，has_circ_0017956可以通过海绵miR-515-5p和提高ITGB8（Integrin Subunit Beta 8）的表达水平，促进NSCLC细胞侵袭迁移的发生[38]。Xu等[39]发现，circPRKCA和ITGB1在NSCLC组织和细胞中表达升高，机制上circPRKCA通过海绵miR-384上调ITGB1的表达，促进NSCLC细胞增殖和侵袭迁移。整合素与细胞肌动蛋白骨架之间的调节还受到Rho家族介导，在NSCLC中已有研究发现hsa_circ_0074027通过调控miR-2467-3p/RHOA信号轴促进NSCLC细胞增殖和侵袭迁移[40]。

3.3 血管內渗 血管内渗是指肿瘤细胞扩散到血管系统的管腔内。这种扩散将导致肿瘤细胞离开原发病灶并向远处转移。血管内皮是阻止肿瘤细胞内渗的重要屏障[41]，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则可以协助肿瘤细胞突破该屏障并进入血管内。TAMs是主要的基质细胞，有两个亚群参与肿瘤细胞的血管内渗：最初单核细胞由CCR2信号招募，肿瘤细胞通过转化生长因子β（TGF-β）诱导单核细胞CXCR4表达上调，而血管周围成纤维细胞表达的CXCL12则将这些表达CXCR4并携带肿瘤细胞的游走TAMs吸引到血管附近。一旦到达血管，游走性TAMs就分化为血管周围巨噬细胞，促进血管渗漏和肿瘤细胞的血管内渗[42]。Wei等[43]发现在有淋巴结转移的NSCLC组织中CXCR4的表达水平明显高于无淋巴结转移的NSCLC组织，并且CXCR4在肿瘤组织中的高表达与其在TAMS中的表达平行。Zhang等[44]发现circFGFR1在NSCLC组织中显著上调，机制研究发现circFGFR1通过海绵miR-381-3p后上调CXCR4的表达，促进细胞侵袭迁移和免疫逃避。另一项研究中，circPTK2在NSCLC组织中显著下调，尤其是转移性组织中的circPTK2明显低于非转移性组织。进一步研究发现，circPTK2可以通过海绵miR-429/miR-200b-3p上调TIF1γ，而TIF1γ可以抑制由TGF-β信号通路诱导的肿瘤侵袭迁移[45]。

3.4 血管生成 无论是原发肿瘤还是转移瘤的生长都需要大量的氧气和营养供应，一旦肿瘤超过1～2 mm3，则需要形成新的血管网络来提供[46]。肿瘤血管生成依赖于一个高度复杂的程序，包括生长因子信号转导、内皮细胞增殖、细胞外基质重塑和基质细胞相互作用。许多促血管生成的驱动因子已经被发现，其中最重要的是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[47]。在VEGF家族中，VEGFA可能在调节血管生成和疾病中发挥主导作用[48]。hsa_circ_0021205在NSCLC组织和细胞中表达上调，其水平与肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移呈正相关。在NSCLC细胞的机制研究中发现hsa_circ_0021205可以通过海绵miRNA-16-5p上调VEGFA表达水平，进而导致NSCLC细胞侵袭迁移的发生[49]。

3.5 免疫逃避 在侵袭迁移的过程中，肿瘤细胞需要逃避免疫识别并存活下来。程序性死亡配体/受体-1（PD-L1/PD-1）信号通路是肿瘤免疫抑制的重要组成部分，可以抑制T淋巴细胞的活化并增强肿瘤细胞的免疫耐受性[50]。Xu等[51]发现circMET/miR-145-5p/CXCL3信号轴参与NSCLC的免疫逃避。在NSCLC组织中CD8+T细胞的数量显著降低，进一步分析提示circMET或CXCL3表达和CD8+T细胞之间呈负相关。另一项研究发现circCPA4可以通过let-7 miRNA/PD-L1轴调节NSCLC细胞的增殖、迁移、干细胞性和耐药性，并能依靠分泌PD-L1灭活CD8+T细胞[52]。

NF-κB被认为参与介导细胞应激反应、免疫反应过程以及细胞因子产生，对免疫细胞具有促炎作用，对肿瘤细胞有抑癌或者促癌的作用[53]。在NSCLC的研究中，Zhou等[54]发现circcMras、ABHD5、ATG在肺腺癌的组织和细胞中表达下调，机制上circcMras/ABHD5/ATGL轴可以通过激活NF-κB信号通路抑制细胞增殖和侵袭迁移，而在此研究中NF-κB发挥了抑癌作用。

4 展望

当NSCLC出现远处转移时，疾病已进入晚期（Ⅳ期），现有的治疗手段疗效有限。因此，不断阐明NSCLC转移的发生发展机制以及发掘新的预测手段及治疗靶点仍然是重要的。早期可手术的肺癌患者的生存率明显高于晚期患者，而circRNA可以在血浆、外泌体中稳定存在[55]，这将有望提供一种新的损伤小、快捷准确的早期诊断策略。此外circRNA-miRNA调控网络参与了非小细胞肺癌侵袭迁移的各个级联过程并发挥关键作用，这可能是一个潜在的治疗靶点。但是该调控网络与肿瘤的其他调控机制之间的相互联系尚未完全明确，而肿瘤的异质性也大大增加了此复杂性，因此这值得不断地深入研究、阐明致病机制，探索新的治疗方法以改善患者预后。

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（收稿日期：2021-05-24） （本文編辑：程旭然）