膀胱癌根治与盆腔淋巴结清扫数量研究进展

曾 琳，高 林，陈凯琪，魏 强

1 南方医科大学第一临床医学院（南方医院），广东广州 510515；2 南方医科大学南方医院 泌尿外科，广东广州 510515

膀胱癌是发生于膀胱黏膜的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一[1-3]。对于侵犯肌层的膀胱癌，盆腔和髂血管旁淋巴结清扫是外科手术治疗的必须环节。起初膀胱癌患者外科治疗只切除膀胱本身，未做任何淋巴结清扫及肿瘤扩大切除，但在回顾性研究中发现患者手术后生存率很低。以往研究表明淋巴结清扫对其他肿瘤患者的生存与预后有影响[4-5]。目前，膀胱癌患者行盆腔淋巴结清扫(pelvic lymph node dissection，PLND)的数量没有金标准。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中膀胱癌淋巴结清扫的范围规定为腹股沟淋巴结和盆腔淋巴结，该范围较大且没有明确的分类。本研究拟对根治性膀胱切除术(radical cystectomy，RC) 联合PLND 的研究进行综述，以期总结淋巴结清扫数量、阳性淋巴结数目、阳性淋巴结密度 (lymph node density，LND)对预后的影响，为后续各种清扫方案及淋巴结清扫数目的标准化研究奠定基础。

1 三种盆腔淋巴结清扫术

RC 联合PLND 是肌层浸润性膀胱癌的标准手术术式，但目前淋巴结清扫术的清扫范围尚存在争议。现阶段认为淋巴结的清扫范围可分为三类。欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU) 2020 年发布的指南中三种PLND的清扫范围如下：1)标准淋巴结清扫(standard pelvic lymph node dissection，s-PLND)，清扫至髂总动脉分叉处的淋巴结。2)扩大淋巴结清扫(extended pelvic lymph node dissection，e-PLND)，清扫至主动脉分叉处的淋巴结，包括骶前淋巴结。3)超扩大淋巴结清扫(super-extended pelvic lymph node dissection，se-PLND)，清扫至肠系膜下动脉的水平[6]。

多项研究表明，e-PLND 较s-PLND 可获得更多的益处。Dhar 等[7]回顾研究了658 例患者数据，发现接受s-PLND 和e-PLND 患者的5 年无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)分别为23%和57%(P＜0.000 1)，总生存率(overall survival，OS)分别为26% 和56%(P=0.002 1)，而在淋巴结阳性患者中，接受e-PLND 对生存期的提升更加明显。值得注意的是，最近一项前瞻性多中心研究表明，e-PLND 较s-PLND 在RFS 和OS 等生存指标上有优势，但差异无统计学意义[8]。还需要大样本多中心的临床研究来探讨二者之间是否存在生存期差异。

一项包含440 例病例的回顾性研究发现，PLND 手术质量存在较大差异[9]。因此，一些研究者希望通过规范淋巴结清扫的数量来保证淋巴结清扫术的手术质量[10]。除此之外，韩国的一项研究显示，仅切除的淋巴结数量是远处无转移生存的危险因素，而清扫范围既不是局部无复发生存的危险因素，也不是远处无转移生存的危险因素[11]。这些研究均表明淋巴结清扫数量比淋巴结清扫范围更重要。

2 盆腔淋巴结清扫数目对预后的影响

目前已有多项回顾性研究发现，膀胱癌患者行RC 联合PLND 时淋巴结清扫总数与患者预后相关[11-16]。2015 年，Siemens 等[12]的一项回顾性队列研究发现，未行PLND 与较低的OS 相关。2016 年Li 等[13]提出淋巴结清扫较多的患者OS、肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival，CSS)和RFS 有生存优势。2020 年Lenis 等[14]提出在肌肉侵袭性膀胱癌患者中，每多切除5 个淋巴结，死亡率降低5%。Froehner 等[17]发现，切除的淋巴结总数从10 个增加至21 个时，其10 年生存率从32%提高至59%。淋巴结对预后的影响主要有以下原因：1)增加切除和检测的淋巴结数目可以帮助患者更加准确地进行病理分期与分级[12-13]。2)准确的分期可能诱发Will Rogers 效应[18]，即相比隐匿淋巴结转移患者，无任何隐匿淋巴结转移——即真正的N0患者表现出更好的肿瘤预后。3)未发现或未检测到的微转移灶被切除的可能性也会增加。4)相同清扫范围中淋巴结数量较多的患者其免疫系统可能更强，预后更好[19]。

有研究表明，发现阳性淋巴结的概率与切除淋巴结数目呈正相关[20]。但切除更多的淋巴结会增加围术期发病率和手术时间，损伤邻近内脏、血管和淋巴腔，从而对预后有不利影响[20-22]。因此建立淋巴结清扫数目的最小值，可以在兼顾手术操作对预后影响的同时辅助患者肿瘤的分期和分级。Siemens 等[12]的一项回顾性队列研究发现，每个病例需要10～ 16 个淋巴结的阈值才能充分确定淋巴结的状态。Choi 等[11]提出膀胱癌淋巴结清扫的截止值至少大于26。此外，也有许多报道发表了不同的截止点，如9、15、16 或25 个截止点[16,20,22]。但也有研究者认为淋巴结清扫的最小数目应根据术前淋巴结阳性和阴性分为两种。Herr 等[23]提出，术前显示淋巴结阴性的患者需要摘除9 个或更多淋巴结，而术前显示淋巴结阳性的患者需要摘除14 个以上淋巴结。

有部分研究认为淋巴结清扫数目与预后无相关性。在一项回顾性研究中，作者根据淋巴结清扫的程度对患者进行分组，并以0、8、10 和20 个淋巴结为分界点进行分析，发现分界点上下的患者RFS 差异无统计学意义[17]。也有观点认为如果外科医生遵守标准化的切除方案，则切除淋巴结计数对长期生存无影响[24]。在已有研究中，关于清扫淋巴结计数的增加可以改善预后是否适用于任意分期的膀胱癌患者仍存在争议。因此淋巴结清扫总数与膀胱癌患者预后的相关性仍需进一步探讨。

3 阳性淋巴结与预后

阳性淋巴结数量即在清扫出的淋巴结中病理结果呈阳性的数量，依赖于切除的淋巴结数量。Moschini 等[20]研究表明，需要切除25、35 或45个淋巴结，才能有75%、90%或95%的概率检测到1 个或多个阳性淋巴结。阳性淋巴结数量与预后相关。Eapen 等[25]研究表明，阳性淋巴结数量越多，膀胱癌术后的骨盆复发率越高。阳性淋巴结数量大于1 是最重要的预后指标，是估计5 年OS 或DFS 的独立预测因子。

LND 指阳性淋巴结数目占清扫淋巴结总数的百分比。提出LND 的概念是为了减少不同机构间总淋巴结计数的统计学差异。LND 能更准确地衡量淋巴结阳性患者的疾病负担，特别是在检查的淋巴结总数较少的情况下[26]。有多项研究发现LND 是行RC 联合PLND 膀胱癌患者预后的一个独立影响因素[15,27-29]。目前美国癌症联合委员会的分期系统已要求将LND 纳入其中[30]。有研究也发现作为衡量PLND 的指标，LND 与OS 和CSS 相关，是评估整体手术质量的一个有效指标[12]。

一般认为，LND 较高的患者预后较差。2015年一项回顾性研究表明，高LND 预示较短的OS，且LND对OS和CSS均有预测作用[27]。Simone 等[31]的回顾性分析中提出预测CSS 的LND 临界值为11% 和30%，LND＜12%、12%～30%和＞30% 的患者中位CSS 分别为71 个月、24 个月和11 个月，且已证实上述LND 临界值是CSS 的独立预测因子。Lee 等[32]研究发现，在10%～35%LND阈值上，高LND患者较低LND 患者的生存质量差，LND 值每增加5%，疾病特异性生存期(disease-specific survival,DSS)就会相应降低，如LND ≤ 10%、＞15%和＞35%的患者5 年DSS 分别为61.9%、19.2% 和4.0%。作者最后提出LND 是一种可以将淋巴结阳性患者分为不同预期生存组的有价值的工具。2015 年的一项包含3311 例淋巴结阳性患者的Meta 分析提出，对于淋巴结阳性的膀胱癌患者，较高的LND与较差的DFS、DSS 和OS独立相关[15]。2017 年一项回顾性研究中，LND 中位数为12.5%(1.6%～100%)。当按LND 四分位数划分时，随着LND 增大，RFS 和OS 降低，差异均有统计学意义[28]。

一项关于淋巴结送检方式的研究发现，在阳性淋巴结数目没有增加的情况下，淋巴结切除数量的增多，会导致LND 降低[16]。因此，这一结果对LND 作为肿瘤学预测指标的有效性提出了质疑，LND 可能不是一个准确的预测指标。

对于局限于一侧的膀胱肿瘤，是否只需要清扫患侧淋巴结从而保留对侧髂内血管区域仍有待讨论[33]。淋巴结分区清扫会对获取淋巴结数目产生很大影响[34]。不同的外科医生按照相同清扫方案清扫淋巴结时，切除淋巴结数目也有不同[35]。即使切除区域相同，不同外科医生切除的淋巴结数量也存在差异[36]。

4 结语

当前预测膀胱癌患者发生淋巴转移风险的模型准确性较低[33,37]，建立简明有效、准确的预测模型是非常有必要的。淋巴结计数相关指标如淋巴结清扫数目、阳性淋巴结数和LND 对预后均存在影响。确定一个统一的盆腔淋巴结清扫数目阈值可以给接受RC 联合PLND 的膀胱癌患者带来更多获益。已有许多回顾性研究给出了淋巴结清扫数目的最小阈值，但不同研究提出的阈值差异较大，为了解决目前的争议，造福膀胱癌患者，需要更具说服力的多中心大样本临床研究进一步证实。