非酒精性脂肪性肝病与常见内分泌代谢性疾病的关系及临床治疗综述

程雅欣，李 佳

解放军南部战区总医院 内分泌科，广东广州 510010

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)指除外酒精和其他明确肝损害因素所致的以肝脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，包括非酒精性脂肪肝，以及由其演变而来的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌[1]。美国肝病研究协会2016 年对全球86 项调查进行分析，涵盖了来自22 个国家的850 万人，该分析发现NAFLD 在一般人群中的患病率约为25.2%，NAFLD 已成为慢性肝病最常见的原因，是新兴的公共卫生问题[2]。“脂肪肝”的概念最早由Addison在1836 年提出，随后奥地利病理学家Rokitansky在尸体标本中证实存在肝脂肪沉积的情况[3]。而NAFLD 的正式命名源于1980 年，Ludwig 等[4]报道了20 例否认滥用酒精、但所患的慢性肝病却具有酒精性脂肪肝组织学特征的病例，并将该病命名为NAFLD。随着对疾病认识不断深入，越来越多的证据显示NAFLD 是一组高度异质性的疾病，与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、中枢性肥胖、血脂异常、高血压和高血糖等代谢功能障碍密切相关，是代谢综合征(metabolic syndrome，MS)在肝的表现[5]。2015 年Byrne 和Targher[6]发表综述，提出NAFLD 是一种多系统疾病，影响了某些肝外器官及其代谢功能，增加了2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、心血管疾病和慢性肾病等疾病的发生风险。2020 年，22 个国家的30 多名专家正式发表国际专家共识声明，将NAFLD 的命名更改为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[7]，其诊断方法：1) 肝活检发现显著肝细胞脂肪变；2)影像学发现弥漫性脂肪肝；3)脂肪肝指数等判别模型提示脂肪肝；4)再合并超重/肥胖、T2DM、代谢功能障碍三条中任意一条即可诊断MAFLD。MAFLD 的定义中不再提及是否饮酒，以避免酒精性肝病和MAFLD 并存时可能出现的诊断矛盾。NAFLD 的发病机制十分复杂，目前存在“二次打击”“三次打击”“多重打击”等学说，但总体而言，脂质代谢失衡、IR、慢性炎症、氧化应激和肠道微生物失调等多个因素参与NAFLD 的发生发展[8]。NAFLD 代谢失调的治疗与内分泌代谢性疾病的治疗有殊途同归之处[9]。本文就NAFLD 与临床常合并的内分泌代谢性疾病，包括T2DM、甲状腺功能减退症、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 以及成人生长激素缺乏症(adult growth hormone deficiency，AGHD)之间的流行病学证据、病理生理学机制和治疗策略进行综述，以期为NAFLD 的临床管理提供更多方向。

1 NAFLD 与2 型糖尿病

1.1 流行病学证据众多流行病学证据 表明NAFLD 与2 型糖尿病发病密切相关，罹患其中任何一种，都会增加另一种的患病风险或加速疾病进展[10]。2017 年一篇Meta 分析汇总出T2DM患者中NAFLD 的合并患病率为59.67%(95%CI：54.31%～64.92%)，男性和女性T2DM 患者合并NAFLD 的患病率分别为60.11% (95%CI：53.63%～66.41%)和59.35% (95%CI：53.28%～65.28%)[11]。2019 年Younossi 等[12]的Meta 分析表明，T2DM患者NAFLD 的患病率为55.5%，远高于一般人群NAFLD 的患病率。

全球NAFLD 患者合并T2DM 的概率是一般人群的2 倍以上[12]。NAFLD 患者由T2DM 前期进展为糖尿病的概率是非NAFLD 患者的2～3 倍[13]。国外一项关于NAFLD 与T2DM 发病风险的Meta 分析显示，NAFLD 患者发生T2DM 的风险高于非NAFLD 人群，且随着NAFLD 患者病程进展，其发生T2DM 的可能性增加[14]。Bae 等[15]对非T2DM 人群随访4 年，结果发现该人群基线无NAFLD 者T2DM 的患病率为3.7%，而基线NAFLD患者T2DM 的患病率达到9.9%。该差异与相关循证医学证据相符[12]。

1.2 NAFLD 与T2DM 相互促进的病理生理机制NAFLD 与T2DM 之间具有复杂的双向关系[16]。

1) T2DM 促进NAFLD 的发生、发展。T2DM患者体内脂肪组织出现IR，则胰岛素抑制激素敏感度脂肪酶活性的能力降低，脂肪大量动员，导致过量游离脂肪酸(free fatty acid，FFA) 被释放。过量FFA 通过门静脉系统流入肝但未能被完全氧化和利用，在肝内脂化形成三酰甘油，加之肝脂肪的转运能力有限，共同导致脂肪肝形成[17]。T2DM 患者体内的FFA 蓄积造成脂肪组织局部缺氧，引起巨噬细胞募集、活化，分泌大量的炎性细胞因子，增加全身包括肝在内的炎症反应。过多炎性因子进入肝，作用于胰岛素靶细胞，抑制胰岛素发挥作用，因而加重IR。与此同时，活化的Kupffer 细胞会促进肝星状细胞活化，产生胶原，导致瘢痕组织形成和肝纤维化。炎症往往与氧化应激增多、线粒体功能失调伴随存在。氧化过程产生大量活性氧导致肝细胞线粒体功能受损，肝细胞内脂肪酸氧化过程障碍，肝细胞内脂质集聚，加速NAFLD 进展[16]。

2) NAFLD 增加T2DM 及其并发症的发生风险[14]。肝是机体重要的代谢器官，承担着促进多种物质的合成、代谢的功能。患慢性肝病时，肝细胞功能受损致肝酶生成障碍或活性减弱，既抑制葡萄糖去路导致肝及外周组织对葡萄糖的利用障碍，又促进糖异生引起糖代谢异常[14]。胰岛素受体在肝细胞膜分布，当大量肝细胞受损后，胰岛素受体构象改变、活性降低，最终与胰岛素结合发挥作用的受体数目减少，造成高胰岛素血症[16]。肝细胞继续损害而进展为肝硬化时，出现门体分流，胰岛素直接进入体循环，使肝对胰岛素灭活作用减弱，加重机体高胰岛素血症，造成IR[14]，最终导致T2DM。另外，由于NAFLD 患者存在脂代谢紊乱，当脂肪在胰腺异位沉积时，胰岛β 细胞直接损伤，胰岛素分泌减少，进而出现糖代谢异常[16]。糖毒性与脂肪毒性是密切相关的，两者均可导致T2DM 患者IR 的恶化和胰岛素分泌受阻。因此，NAFLD 与T2DM 二者互为因果，形成恶性循环[18]。

1.3 NAFLD 合并T2DM 患者的治疗 目前仍没有任何一种药物正式获批用于NAFLD 的临床治疗。对合并T2DM 患者的治疗策略是以降低肝脂肪含量为目标，同时改善IR、降低血糖[19]。根据中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪性肝病专家委员会发布的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版)》建议，可采用降脂和降糖药物治疗NAFLD并发T2DM 的患者[20]。胰岛素增敏药物如吡格列酮，可有效改善NAFLD 合并T2DM 患者脂肪组织的IR，降低血糖，减轻体质量，改善肝纤维化[21-22]。研究表明，NAFLD 患者肝组织中胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1) 表达下降，而GLP-1 受体激动剂可显著改善患者的IR，并调节肝的脂质代谢，减轻炎症及氧化应激反应[23]。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium dependent glucose transporters-2，SGLT-2) 抑制剂对NAFLD 患者的肝脂肪含量和肝纤维化程度具有一定改善作用[23]。此外，饮食控制、加强锻炼及减重手术是治疗NAFLD 的重要措施[24]。

2 NAFLD 与甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症简称甲减，是由于甲状腺激素(thyroid hormones，TH)合成、分泌减少或组织作用减弱导致的全身性代谢减低的疾病，包括临床甲减和亚临床甲减[25]。甲减可影响脂质代谢，而脂代谢障碍是NAFLD 的重要危险因素[26]。近年来甲减与NAFLD 的相关性已成为临床研究热点。

2.1 甲减与NAFLD相关的流行病学证据NAFLD 与甲减相关性的研究结论并不一致。2015 年Lee 等[27]对18 500 名韩国个体进行的大型纵向队列研究，发现亚临床甲减和显性甲减与NAFLD 的增加无显著相关性，并且排除了心脏代谢等混杂因素。相反，2003 年Liangpunsakul 和Chalasani[28]的研究证实，NAFLD 患者甲减的患病率为15%，而健康对照组仅为7%。2012 年美国克利夫兰医学研究中心发现，甲减患者NAFLD 的患病风险为健康人群的2.1 倍(P＜0.05)[29]。2017 年He 等[30]进行了涵盖约37 000 人、13 项观察研究的Meta 分析，发现临床甲减和亚临床甲减均与NAFLD 的流行性风险增加相关(95%CI：1.24～1.87，P＜0.05)。2018 年Guo 等[31]一项涵盖61 548 人、26 项观察研究的Meta 分析发现，NAFLD 患者的促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平明显高于健康对照组(P＜0.05)，表明甲减与NAFLD 流行风险的增加显著相关。

2.2 甲减诱导NAFLD 发病的病理生理机制 甲减诱导NAFLD 发病，不仅因为内分泌轴在NAFLD 的病理生理学中扮演着重要角色，还因为TH 在调节脂代谢和IR 等方面至关重要[32]。TH 参与机体的能量平衡、脂质代谢，甲减可导致高脂血症，从而启动NAFLD 的发生、发展[29]。TSH的生物活性是通过与促甲状腺素受体(thyroid-stimulating hormone-receptor，TSH-R)的特异性相互作用介导的，TSH-R 在甲状腺滤泡细胞的膜上表达，亦出现在涵盖肝细胞在内的其他甲状腺外组织及细胞中，因而TSH 对肝细胞具有直接作用[9]。明显的甲减状态、TSH 与肝细胞的TSH-R 结合导致肝脂肪酶的活性减低，促进三酰甘油在肝中的积累，诱导NAFLD 发生[31]。甲减患者肝脂肪酶活性减低，影响脂质代谢，导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDLC)、极低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低，进一步促进NAFLD 的发展[9]。甲状腺激素水平降低导致葡萄糖吸收减缓，胰岛素浓度升高，葡萄糖利用率降低，出现IR[32]。而甲减患者体内的某些脂肪细胞因子(如瘦素、内脏脂肪素、肿瘤坏死因子α 和白细胞介素-1)水平的升高和氧化应激的增加，与IR 同时发生，共同促进肝脂肪沉积，最终造成NAFLD[33]。

2.3 合并甲减与NAFLD 患者的治疗 2017 年中华医学会内分泌学分会在《中华内分泌代谢杂志》发布的《成人甲状腺功能减退症诊治指南》提出甲减应以左甲状腺素(L-T4)作为主要替代治疗药[34]。甲减的治疗能够改善患者的IR 和脂质代谢，已有报道证实使用低剂量L-T4 可有效减少甲减合并NAFLD 患者的肝脂肪含量[35]。一项涉及360 名亚临床甲减患者的随机对照试验证实L-T4治疗对NAFLD 患者有益，服用15 周后患者的血清谷丙转氨酶水平和NAFLD 的患病率均下降(P＜0.05)[36]。但应注意的是，目前证据尚不推荐未合并甲减的NAFLD 患者使用L-T4[36]。对于NAFLD 合并甲减甚至代谢综合征的患者，强烈建议其调节生活方式、加强运动、积极治疗合并症，以达到改善IR、机体代谢和减少肝脂肪含量的目标[35]。

3 NAFLD 与多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是绝经前女性最常见的内分泌代谢性疾病之一。根据2003 年鹿特丹诊断标准，目前诊断PCOS 至少须符合以下特征中的两项：临床和(或)生化高雄激素血症表现、慢性少排卵甚至无排卵、多囊卵巢形态，且排除其他内分泌紊乱[37]。根据美国国立卫生研究院的PCOS诊断标准(即符合高雄激素血症和排卵功能障碍)，PCOS 影响6%～10%的育龄女性，若采用鹿特丹诊断标准，其患病率可能高1 倍[38]。PCOS 已成为育龄期女性罹患NAFLD 的重要危险因素[38]。

3.1 PCOS 诱导NAFLD 发病的流行病学证据尽管PCOS 与NAFLD 具有共同的病理基础——IR，但它们之间的联系并不为人所知。直到2005 年Brown等报道了1 例24岁的PCOS 患者，体形肥胖、无T2DM 病史、无肝病史、无饮酒史，因转氨酶水平升高而接受肝活检，病理提示存在严重NASH 及IR，由此为研究PCOS 与NAFLD 的关系打开了通道[39]。随后，越来越多的横断面研究和病例对照研究证明PCOS 患者NAFLD 的发病率显著高于普通人群[39]。2012 年一项对29 名PCOS 患者和22 名健康女性的小型对照研究，经磁共振波谱检测和体质量指数(body mass index，BMI) 的统计调整，发现PCOS 女性肝脂肪含量平均值为3.7%，明显高于健康对照组的2.1%(P＜0.05)[40]。

Vassilatou[39]的综述回顾了以往对于PCOS 患者NAFLD 患病率的研究，提出PCOS 患者血清转氨酶升高的风险显著上升，但由于该研究NAFLD的诊断并未进行脂肪性肝病的影像学检查或组织活检，因此分析实验室检验出的异常只能作为NAFLD 存在的粗略估计。Kim 等[41]的一项涉及275 名PCOS 患者和892 名健康对照女性的大型研究显示，PCOS 女性患者经超声诊断合并NAFLD的概率高于未患PCOS的女性(5.5%vs2.8%，P＜0.05)，且与高雄激素血症明显相关。一项针对PCOS 与NAFLD 的组织学严重程度关系的Meta 分析证实，PCOS 患者NAFLD 的风险几乎是对照组健康女性的两倍[42]。以上多项流行病学证据皆表明PCOS 增加了NAFLD 的患病风险。

3.2 PCOS 诱导NAFLD 发病的病理生理机制高雄激素血症和IR 是PCOS 诱导NAFLD 患病的重要危险因素[43]。PCOS 患者的高雄激素血症与NAFLD 患病率密切相关，且病理生理机制较为复杂[42]。1)雄激素抑制LDL 受体的转录，导致脂质沉积于肝，因此具有高雄激素血症的女性患NAFLD 的概率更高[40]。2)雄激素水平升高抑制了腺苷-磷酸激活蛋白激酶(adenosine mono-phosphate activated protein kinase，AMPK)的活性，而AMPK能抑制脂肪组织中脂质生成，AMPK 活性被抑制从而导致内脏脂肪沉积[44]。临床研究表明高雄激素血症可诱发脂肪组织功能障碍，对IR 及肝脂质代谢具有直接不利影响，并证实睾酮会增加女性肝细胞的成脂基因表达和新生脂肪生成[45]。3)雄激素介导的脂毒性亦可能是高雄激素性PCOS 女性肝损伤的重要机制[46]。高雄激素血症可通过促进雄激素受体的转运和单核细胞肿瘤坏死因子α 释放，导致机体处于轻度炎症状态，从而促进NAFLD 的发展[42]。4)高雄激素血症可加重PCOS患者的IR[47]。目前认为，IR 是NAFLD 与PCOS的重要发病机制。在胰岛素作用于胰岛素受体之前，过量睾酮可通过雄激素受体依赖的机制介导氧化应激，引起胰岛β 细胞衰竭，导致β 细胞功能障碍；在胰岛素受体与配体结合后，睾酮或其代谢产物可拮抗胰岛素受体，降低胰岛素敏感度，从而在女性脂肪细胞中引起IR[48]。IR 通过增加FFA 肝内运输造成肝脂肪堆积，并且阻断线粒体脂肪酸氧化诱发坏死性炎症，促进疾病发展为NASH[49]。2008 年一项体外研究将骨骼肌细胞从小鼠体内分离，加入睾酮和脱氢表雄酮以探究其对葡萄糖代谢信号通路的影响，结果证实雄激素会影响骨骼肌细胞中葡萄糖代谢调节信号通路的激活，减少葡萄糖分解和利用，降低胰岛素敏感度，甚至导致IR[45]。因此，PCOS 与NAFLD 进展密切相关。

3.3 PCOS 合并NAFLD 患者的治疗 生活方式干预是关键的治疗方式，一定强度的锻炼和有效减重，可改善PCOS 合并NASH 患者的肝组织学情况，减轻肝脂肪变性和炎症[49]。研究表明，PCOS 患者服用含孕激素和抗雄激素成分的避孕药可降低NAFLD 的发病风险，但尚需大样本研究验证并观察对肝的影响[45]。胰岛素增敏剂，如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物吡格列酮和GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽等，对PCOS 合并NAFLD 患者有改善高雄激素血症、增加胰岛素敏感度、明显减少肝脂肪堆积的效果，从而起到治疗NAFLD 的作用[50]。

4 NAFLD 与成人生长激素缺乏症

生长激素(growth hormone，GH) 是由腺垂体嗜酸性细胞分泌的具有多种生理功能的蛋白质，对碳水化合物与脂质代谢的调节起主要作用。AGHD 是一种异质性疾病，常见病因包括下丘脑-垂体结构性病变或损伤、基因异常、肿瘤、手术或放疗、创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中和中枢神经系统感染等[51]。AGHD 患者主要临床特征包括脂质代谢紊乱、内脏脂肪含量增加、胰岛素敏感度降低、骨密度减少和肌肉力量下降，甚至导致NAFLD 和心血管疾病的发生风险增加[52]。

4.1 AGHD 诱导NAFLD 发病的流行病学证据AGHD 患者合并NAFLD 常发生与垂体功能减退症患者，患病风险较高，在调整患者的BMI 后，NAFLD 的严重程度与GH 水平呈负相关[53]。GH可通过刺激肝等脏器合成胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)，IGF-1 是一种与胰岛素结构和功能相似的促细胞生长多肽，是介导GH 促生长作用的主要物质，IGF-1 在体内浓度稳定，并且能较好地反映GH 水平[54]。2011 年的一项研究证实，与无NAFLD 的对照组相比，NAFLD 患者的IGF-1 水平降低(P=0.001)，并表明IR 可通过调节GH，刺激肝IGF-1 合成来影响IGF-1 水平[55]。该研究亦指出，与年龄、性别和BMI 匹配的对照组相比，AGHD 患者的NAFLD患病率增加了6.4 倍，并且几乎所有受试AGHD患者都有NASH 的组织学证据[56]。Nishizawa 等[56]对66 例样本的研究发现，AGHD 患者的NAFLD患病率显著高于相同年龄、性别及BMI的对照组(77%vs12%，P＜0.05)，经肝组织活检发现至少有21%的患者被诊断为NASH。超过24 个月的长期随访结果显示，接受GH 替代治疗的AGHD 患者与未接受替代治疗的AGHD 患者相比较，血清肝酶浓度与纤维化标志物显著降低[56]。

4.2 AGHD 诱导NAFLD 发病的病理生理机制GH 可调节物质代谢、促进蛋白质代谢，同时能够促进脂肪分解。长期缺乏GH 的成人患者存在脂代谢紊乱，包括血脂谱异常和脂肪向心性分布，表现为内脏脂肪增多，总胆固醇(total cholesterol,TC)和LDL-C 水平升高[57]。国内回顾性研究发现，未接受治疗的AGHD 者其TC、LDL-C 和空腹血糖水平均显著高于接受低剂量GH 治疗者[58]。

GH通过与生长激素受体(growth hormone receptor，GHR) 结合激活酪氨酸激酶转录激活因子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT) 信号通路，刺激肝内IGF-1 的合成与分泌[55]。因此，AGHD 患者的血清IGF-1 水平下降，研究表明IGF-1 水平与IR 呈负相关，AGHD 患者IGF-1 水平下降则会加重IR，IR 和内脏脂肪含量增加都是NAFLD 发病的重要危险因素，增加NAFLD 的发病率[59]。在肝内，肝星形细胞对肝再生及纤维化进展起到关键作用，肝星形细胞向肌成纤维细胞表型激活的过程可能会引起一系列慢性肝损伤，包括氧化应激、产生炎性细胞因子和脂多糖，而IGF-1 可以调节线粒体功能，改善肝内的氧化应激。AGHD 患者IGF-1 水平降低时，肝内的氧化应激和炎症反应则会加重，进一步促进了NAFLD 的产生[60]。

4.3 AGHD 合并NAFLD 患者的治疗 中华医学会内分泌学分会发布于《中华内分泌代谢杂志》的《成人生长激素缺乏症诊治专家共识(2020版)》指出重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)治疗AGHD 可带来诸多获益，如改善骨骼完整性、生活质量、身体成分、运动能力及一系列心血管指标等[57]。AGHD患者的长期rhGH 替代可增强脂解作用，显著降低皮下及内脏脂肪组织含量，其对合并NAFLD 患者的治疗作用得到证实，在降低肝酶、逆转肝脂肪变性、改善肝的炎症和纤维化等方面起到积极作用[61]。

5 结语

肝脂肪过度堆积和组织细胞IR 机制几乎贯穿NAFLD 及其合并的内分泌代谢性疾病的发病整个过程。尽管目前尚缺乏针对NAFLD 的临床药物研究，但除了使用抗炎保肝、贝特类他汀类降脂药物等传统药物外，亦可从内分泌代谢的角度对NAFLD 进行管理和治疗。目前有多项研究表明使用降糖药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物吡格列酮和GLP-1 受体激动剂中的利拉鲁肽等，对减肥和改善NAFLD 患者的IR 有显著效果，可调节NAFLD 患者的糖、脂代谢失衡及改善氧化应激等[49]。因此，内分泌代谢科医生在处理T2DM合并NAFLD 时应优先考虑可使血糖和肝同时获益的药物。此外，研究提示吡格列酮和利拉鲁肽在治疗肥胖患者PCOS 方面有降低肝脂肪含量等积极的作用[9]，但能否单独用于NAFLD 的治疗仍有待进一步研究。L-T4 能够改善甲减患者的脂代谢情况，但指南尚不推荐将其单独用于NAFLD 的治疗。对于合并有NAFLD 和AGHD 患者，使用GH 替代疗法可有效减少内脏脂肪含量、逆转肝脂肪变性。

NAFLD 与内分泌代谢性疾病的紧密联系有利于消化科医生重视代谢因素在促进慢性肝疾病发生、发展过程中的重要作用，对内分泌科医生充分认识和正确处理代谢相关肝病提出了更高的要求，内分泌代谢科医生亦不能忽视对NAFLD 的筛查、诊断与处理。以降低肝脂肪含量、改善IR 为目标的NAFLD 及其合并症的管理、治疗和研究需要多学科紧密协作。

新的MAFLD 命名突出了代谢因素导致肝脂肪沉积的核心地位，尽管目前没有专门治疗该病的特效药物，但若针对MAFLD 患者的代谢异常通路(如IR、脂代谢紊乱)进行干预，则靶点更加明确，可能更大程度地提高MAFLD 药物治疗的有效性。另外，鉴于代谢因素在MAFLD 中的重要性，针对脂肪肝或合并代谢异常的复杂肝病，其新药的研发或临床治疗方案评估终点将不仅包括肝病终点，同时也包括代谢终点。