五味子有效成分治疗药物性肝损伤的研究进展

宋丽丽，宋鑫迪，王国庆，李正祎

(1.北华大学医学技术学院，吉林 吉林 132013；2.吉林医药学院检验学院，吉林 吉林 132013)

五味子为木兰科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实，始载于《神农本草经》，被列为上品。五味子含有多种成分，主要有木脂素类、挥发油类、三萜类、黄酮类、多糖类等，可用于治疗阴阳两虚的肝肾不足[1]。其药理研究表明，五味子具有多种生物活性，包括保肝、抗炎、抗癌、抗病毒、抗氧化和解毒等[2]。联苯环辛二烯木脂素是五味子主要活性化合物，联苯双酯(dimethyl dicarboxylate biphenyl，DDB)和双环醇是五味子丙素的合成类似物，五味子丙素是五味子果实中最有效的抗肝损伤化合物[2]。

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)为在没有其他可确定原因的情况下，由于异种生物、草药或药物导致的肝损伤、肝功能障碍或肝血清学异常。DILI的主要致病因素是细胞器应激或肝细胞死亡以及由药物或药物代谢物在肝脏中积累而引起的炎症[3]。根据生物标志物及其血清水平，可分为肝细胞DILI、胆汁淤积性DILI或混合DILI。药物引起的胆管损伤是胆汁淤积性DILI的一个子类别。

1 五味子有效成分治疗药物性肝损伤

1.1 对抗结核药物性肝损伤的功效

肝损伤是接受抗结核药物治疗的患者中最常见的并发症之一[4]。尽管异烟肼会引起肝功能衰竭，但它仍是结核病治疗的主要手段。有毒代谢物是异烟肼引起肝损伤的主要原因[5]。

在一项研究中，将100例接受抗结核药物治疗的患者平均分为五味子观察组和对照组，观察组用五味子粉胶囊治疗(牡丹江灵泰药业股份有限公司)。观察组的肝损伤发生率为12%，而对照组为28%[6]。有研究表明，使用五味子胶囊(深圳市宝安区中心医院)治疗后，由肝损伤在观察组(47%)与对照组(77%)的发生率可见，五味子胶囊可显著降低结核病患者中抗结核药物DILI的发生率。与治疗前相比，对照组抗结核治疗后谷丙转氨酶(alanineaminotr ansferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBil)和γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspeptidase,γ-GT)水平明显高于观察组[7]。这表明，五味子胶囊可有效预防包括胆管损伤在内的抗结核DILI。

1.2 对抗癌药物性肝损伤的功效

抗癌药可引起肝细胞损伤、胆汁淤积或混合性肝损伤。氧化应激和线粒体功能障碍是抗癌药物DILI的主要致病因素[8]。临床研究表明，DDB可有效治疗抗癌药物DILI。在79位受试者(5-氟尿嘧啶肝损伤)中，有26位接受DDB治疗，24位接受谷胱甘肽治疗，29位使用多烯磷脂酰胆碱持续治疗10 d。三组患者的ALT和TBIL水平明显下降，治疗有效率分别为80.77%、87.5%和89.66%[9]。

双环醇对胃癌患者化疗所致肝损伤有很好的保护效果。将100例因胃癌化疗造成肝损伤的患者随机分成实验组和对照组(各50例)。实验组采用化疗联合双环醇(北京协和药厂)治疗，不服用其他相关药物。对照组患者采用化疗联合甘草酸二胺(正大天晴)。经治疗，实验组患者的血清ALT和TBIL水平明显降低，对照组患者稍有降低，两组差异有统计学意义(t=9.936，P<0.05)[10]。

1.3 对免疫抑制剂引起肝损伤的功效

接受固体器官移植的患者通常需服用他克莫司、环孢素、西罗莫司和硫唑嘌呤等免疫抑制剂[11]。预防性应用双环醇可有效抵抗免疫抑制剂引起的肝损伤。将745名受试者分为对照组289名(常用的免疫抑制剂治疗)和双环合剂治疗组456名(双环醇：25 mg，3次/d，口服)。发现双环合剂治疗组中22名患者(4.82%)有肝损伤，而对照组为60名(20.76%)。两组之间的差异具有统计学意义(P<0.05)[12]。由此可见，治疗剂量的双环醇对肾移植患者保肝降酶作用较显著。

1.4 对他汀类药物引起肝损伤的功效

他汀类药物是治疗心血管疾病最广泛的处方药物之一[13]。他汀类药物引起的不良反应中，DILI的发生率约占57%[14]。在157位患者中进行了一项随机的对照研究，以探讨双环醇在治疗他汀类药物引起肝损伤中的功效。在治疗4周后，双环醇治疗组(79例)和对照组(78例)的血清ALT正常化率分别为74.68%和46.15%[15]。

1.5 对抗精神病药物性肝损伤的功效

抗精神病药可以不同程度地诱发肝损伤[16]。第2代抗精神病药(如依匹哌唑和奥氮平)，由于其有毒代谢物在肝脏中的积累而引起肝损伤。临床试验表明双环醇可有效治疗抗精神病药物DILI。在74例抗精神病性DILI患者中，34例采用甘草酸二铵胶囊(江苏润邦药业)，40例使用双环醇片(北京协和药厂)。经过4周的治疗，双环醇组血清中ALT、AST、γ-GT和TBIL的水平明显降低[16]。

2 五味子有效成分治疗药物性肝损伤的潜在机制

细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)介导的有毒代谢产物形成、氧化应激和炎症反应是引起DILI的主要致病机制。

2.1 CYP450活性调节

据报道，五味子通过抑制CYP450酶的活性来抑制药物的生物转化，从而改善DILI。在小鼠实验中，用五指片(五味子提取物)预处理可保护肝脏免受对乙酰氨基酚(APAP)诱导的伤害。在使用五指片治疗后，小鼠肝微粒体的CYP2E1、CYP1A2和CYP3A11的活性显著降低，有毒的N-乙酰基对苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzoquinone,NAPQI)形成被抑制，从而促进肝再生[17]。Jiang等[18]还报道五味子甲素、乙素、丙素、醇乙、醇甲等几种木质素类活性成分可通过抑制CYP2E1、CPY1A2和CYP3A11活性，继而抑制APAP活性代谢产物的生成，改善APAP导致的肝损伤。在大鼠实验中，CYP2E1负责在肝脏中将异烟肼转化为有毒代谢产物，双环醇能够保护肝脏免受抗结核药异烟肼诱导的伤害，而CYP2E1的酶活性与双环醇的肝保护作用有关[19]。还有报道称[20]，五指片可抑制CYP2E1的表达，并通过减轻氧化应激来保护肝脏免受乙醇引起的损害。

2.2 抗氧化

过量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)引起的氧化应激是肝损伤的常见机制[21]。使用五味子有效成分进行预处理，可使抗氧化防御系统增强[包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)]。如，五味子木脂素类成分可减轻四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠肝损伤，其有效成分可增强谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase，GST)、SOD和GSH-Px的活性，并抑制肝组织中的脂质过氧化作用来减轻CCl4诱导的小鼠肝损伤[22]。

2.3 抗 炎

Kang等[23]发现，五味子木脂素有效成分可通过抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号传导发挥抗炎作用，而且五味子有效成分与介导NF-κB依赖性炎症途径的抑制与丝裂原活化蛋白激酶的失活有关。在CCl4中毒的小鼠中，用五味子木脂素有效成分进行预处理可降低磷酸化型NF-κB(p-NF-κB)的蛋白水平，并抑制促炎细胞因子——α肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和IL-6的表达。

2.4 抑制细胞凋亡

氧化应激介导的ROS产生可导致各种信号转导通路的活化，从而调节细胞的死亡和存活。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)信号传导途径在DILI发作时被激活[24]。研究显示，抑制JNK激活与五味子有效成分对CCl4诱导的小鼠肝细胞凋亡的抑制作用有关[22]。

五味子在我国多被用于治疗肝脏相关疾病，尽管已证明五味子有效成分对DILI有良好的疗效，但仍缺乏高质量的数据。大多数临床研究都存在一定的缺陷，例如样本量小以及结果评估的参数有限。因此，需要高质量的研究来证实五味子衍生药物在治疗DILI中的功效和安全性。除了抗结核、抗癌、免疫抑制、抗精神病药物和他汀类药物，其他药物，例如抗心律失常药、抗生素和抗甲状腺药也会引起肝损伤。五味子衍生的药物是否对本综述中未提及的药物引起的肝损伤具有保护作用，尚待研究。

实验研究表明，五味子木脂素类有效成分能够保护肝脏免受异种生物(如CCl4、APAP和乙醇)诱导的伤害。细胞和动物研究表明，CYP450酶活性的调节、抗氧化、抗炎和促进肝再生是五味子抗肝损伤的主要机制。未来可以使用更多现代方法全面描述五味子的肝保护作用的分子机制。