非酒精性脂肪性肝病的流行现状

金倩 杨菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是遗传易感和胰岛素抵抗引起的代谢功能障碍相关脂肪性肝病，肝脏特征性病变包括大泡性肝细胞脂肪变、小叶内炎症、肝细胞气球样变以及肝纤维化[1]。随着全球前所未有的工业化进程以及人类生活方式的巨大变化，21世纪以来NAFLD患病率呈逐年上升趋势，现已成为全球第一大慢性肝病。考虑到始于儿童期的肥胖的持续流行、2型糖尿病患病率的不断攀升以及人口老龄化等因素的影响，预计NAFLD的患病率以及进展期肝病患者的比例将继续增加。与对照人群相比，进展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和进展性纤维化的NAFLD患者肝病残疾和死亡以及全因死亡风险显著增加，给个人、家庭和医疗卫生系统带来巨大社会经济负担。

目前，NAFLD的全球患病率估计为25%左右，仅在美国就有8 000余万NAFLD患者。2016年发表的全球NAFLD流行病学系统综述显示，NAFLD患病率最高的地区是中东(32%)，其次是南美洲(30%)和亚洲(27%)，随后是欧洲和北美(24%)，非洲(13%)最低[2]。2019年一项系统综述显示，亚洲NAFLD总体患病率为30%，其中以印度尼西亚最高(51%)，日本最低(22%)。新加坡、马来西亚、伊朗、孟加拉、韩国和印度以及香港和台湾地区NAFLD患病率都超过30%，中国大陆NAFLD患病率也接近30%[3]。鉴于NASH 需要通过肝活组织学检查才能确诊，目前只能根据少量的肝活检资料估算普通人群NASH的患病率。基于现有的不完整数据，普通人群NASH的患病率估计为1.5%～6.45%，NAFLD患者NASH患病率为7%～30%。各个国家和地区肝活检患者存在选择偏倚，在亚洲的一项1 000余例肝活检证实的NAFLD研究中NASH的检出率为63.5%[2]。

过去40年间，全球肥胖症的患病率增加了3倍。2016 年，世界卫生组织估计全球19亿以上成年人超重，6.5 亿以上成年人肥胖，每年因超重和肥胖并发症而死亡的人口高达400万[6]。香港的一项基于磁共振质谱分析普查脂肪肝的社区调查显示，NAFLD患病率为28.8%，其中非肥胖者为19.3%，肥胖者为60.5%[7]。除肥胖以外，高脂血症、2型糖尿病和胰岛素抵抗等均为NAFLD发生发展的重要危险因素。随着年龄的增长，NAFLD及其相关肝纤维化的患病率不断增加。男性NAFLD患病率似乎高于女性，但是女性NAFLD患者NASH伴有进展性肝纤维化的比例可能高于男性。绝经后女性由于雌激素对代谢危险因素和肝纤维化保护作用的削弱，NAFLD患病率增长迅速，并且显著肝纤维化的发生风险增加[4]。

随着时间的推移，NAFLD发病率不断增加。全球NAFLD发病率也存在地域差异，从以色列的28.01/1 000人年(95%置信区间19.34～40.57)至亚洲的52.34/1 000人年(95%置信区间28.31～96.77)[2]。预计2030年美国NAFLD患病人数将突破1亿[8]。来自美国明尼苏达州奥姆斯特德县的一项基于人群的研究表明，自1997年以来诊断编码确定的NAFLD发生率增加了5倍，以18～39岁的年轻人增加最为显著[5]。NASH所致肝硬化日益增多，15%～20%的NASH患者终将发生肝硬化和HCC。在美国因HCC进行肝移植的患者中，NASH的占比从2.1%增至16.2%[10]，NASH仅次于酒精性肝病是当前美国肝移植的第二大适应证[10]。NASH在欧洲肝移植患者中的占比高达8.4%，在2002年至2016年期间增长了7倍[11]。

与2015年相比，2030年NASH所致失代偿期肝硬化和肝细胞癌(HCC)人数预计将分别增加168%和137%，肝脏相关死亡将增加178%[9]。与2016年相比，2030年中国NASH及其相关HCC患者数量将分别增加48%和82%[12]。此外，NAFLD还会伴发一系列肝外疾病，例如2型糖尿病、慢性肾病、心血管疾病、甲状腺功能低下、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停，并增加结直肠腺癌等肝外癌症的发病风险。

普通人群NAFLD患病率及其临床表型和转归存在明显差异，这些差异归因于代谢合并症、微生物组以及环境和遗传或表观遗传等众多因素，其中某些因素可解释西班牙裔美国人NASH及其相关肝纤维化发病风险的增加[13]。既往认为西班牙裔是NAFLD的高危人群，最近研究发现墨西哥裔西班牙人NAFLD患病率为33%，而波多黎各和多米尼加后裔的患病率分别为18%和16%，提示PNPLA3基因多态性和出生地都与NAFLD的发病相关[14]。墨西哥人群携带PNPLA3基因多态性的相对频率较高，日本、韩国等国家亦具有较高频率的PNPLA3风险等位基因[15]。尽管非洲裔美国人代谢综合征的发病率较高，但与白人和西班牙裔美国人相比，非洲裔美国人NAFLD和NASH并不常见，这在一定程度上归因于非洲裔美国人PNPLA3携带率较低。然而，脂肪组织分布的差异也起一定作用[16]，因非洲裔美国人的体型以外周型肥胖而不是中心型肥胖为主。此外，非洲裔美国人高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白血症等血脂异常相对少见。这些研究结果提示，遗传和环境因素之间复杂的相互作用决定了不同人群NAFLD的患病率及严重程度[13]。

至今人们对于NAFLD自然史的理解主要基于回顾性队列研究数据，通常无法控制关键混杂因素的影响。对于NAFLD短期自然史的了解始于药物研发的2b/3期临床试验，NASH合并不同程度肝纤维化安慰剂对照组的再次肝活检数据有助于前瞻性研究NASH的自然史。然而，这是严格挑选患者的队列研究，研究结果未必真实代表NASH群体[13]。最近，一项涵盖了NAFLD完整疾病谱的大规模前瞻性队列研究显示，高达46.9%的单纯性脂肪肝患者在平均随访4.9年内进展为 NASH，30%的患者肝纤维化改善或进展[17]。

总之，随着肥胖症和2型糖尿病等代谢相关疾病的持续流行，NAFLD的患病率和发病率不断增高，并且NAFLD和NASH至今尚无有效的治疗药物，NAFLD是危害人类健康的重要公共卫生问题。然而，许多国家缺乏基于人群的NAFLD研究数据，当前亟需严谨的大样本的基于人群的流行病学调查，并需要进一步加大对NAFLD诊治和预防的宣传力度。提倡对高危人群筛查NAFLD，并进一步评估NAFLD患者的严重程度，及时采取针对性的生活方式干预和相关药物治疗，从而控制NAFLD的流行和有效防治NAFLD及其合并症。