美国FDA对非酒精性脂肪性肝炎药物研发的思考

杨菁 范建高

与营养过剩密切相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是包括我国在内的全球最常见的慢性肝病[1]。至今美国食品药品监督管理局(FDA)尚无批准用于治疗NASH的药物[2]。美国FDA最近成立了肝脏和营养部，其工作责任主要包括特定肝病治疗药物的开发以及早期和后期临床试验的审查，FDA各审查部门有关药物性肝损伤(DILI)的咨询，以及营养产品的早期和后期临床试验开发及审查。当前全球NAFLD的研究进展迅速，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝纤维化患者现已累及美国500多万人口，NASH和肝纤维化的药物研发非常重要，这也是新成立的肝脏及营养部的工作目标。鉴于NASH患者肝纤维化在数年至数十年内缓慢进展，开发用于治疗NASH的药物不仅需求广泛，且更富有挑战性。本文旨在阐述NASH药物开发及相关临床试验现状及其面临的挑战和对策。

NASH患者易患心血管疾病、高脂血症、代谢性疾病和糖尿病等其他疾病[1-2]，试验药物不应使这些合并症恶化，并且不应引起肝损伤。如果有充分和良好的对照临床试验，并能够确定该药影响的替代终点及可以合理预测的临床获益，那么就可以加速NASH治疗药物的批准途径。在提交3期临床试验数据进行审查前，应认真进行上市后临床试验以验证药物的临床获益[3]。

虽然许多替代的非侵入性生物标志物正在研究，但迄今为止还没有证明其可靠性和一致性，尚未有可用作加速药物批准的替代疗效终点。申办方应在临床开发中使用非侵入性生物标志物，从概念验证早期2期研究到在药物开发后期用作次要或探索性终点。鼓励在任何临床开发项目中使用和评价非侵入性生物标志物，以探索合理预测临床获益的替代疗效终点。

据此，FDA发布了2018年关于开发治疗NASH伴肝纤维化药物的指南草案[4]。对于伴中度或桥接纤维化(F2和F3)的NASH药物研发，基于以下肝组织学终点作为加速批准的理由：脂肪性肝炎消退(根据组织病理学)，且肝纤维化未恶化，或者肝纤维化改善≥1期(NASH CRN纤维化评分)，且无脂肪性肝炎恶化，或脂肪性肝炎消退伴肝纤维化改善。更晚期的肝纤维化预示总体生存期缩短和肝脏相关死亡率增加[4-5]。与F3或F2相比，肝硬化(F4)高度预示死亡率显著增加；但与无纤维化(F0)或轻微纤维化(F1)患者相比，F2和F3患者死亡率显著增加。纤维化似乎还可预测肝病相关临床结局[4]。许多研究已观察到脂肪性肝炎的组织学消退与纤维化改善之间的关系密切[5-7]，因此草案认为纤维化(F2和F3)NASH似乎是可靠且一致的替代终点，可合理预测临床获益。鼓励申办方和学术界继续研究具有这种能力的潜在非侵入性生物标志物。

指南草案代表了目前FDA对NASH治疗药物开发的观点，且鼓励申办方参与NASH试验的设计和实施。当然指南草案也存在不少缺点，例如高达40%的取样误差以及活检标本长度和门管区数量不足可导致疾病严重程度误判[8]。然而，由经验丰富的肝脏病理学家读片至今仍是F2或F3期NASH患者诊断和分类的金标准，但应关注不同病理专家对肝脏组织学结果解释的差异。

不同的阅片人对NAFLD评分(NAS)以及NASH纤维化评分中关键组分(肝脂肪变、炎症、气球样变、纤维化)的一致率可能存在很大差异[8]。通过病理专家培训或许可提高肝组织学评估结果的一致性。FDA建议申办方在开始3期试验前详细审查其肝活检标本收集、处理和分析方案。

此外，NASH是一种常见疾病，提供足够大样本的批准前安全性数据库将有助于评估药物治疗风险和获益。人用药品注册技术国际协调会议(ICH)E1A指南建议，至少应入组足够患者的数量以保证批准前安全性数据库的大小可以检测到小概率不良事件，并对其进行适当的描述以评估风险和获益[9]。申办方应意识到一项具有疗效潜力的安慰剂对照试验的样本量并不足以支持药物安全性，亦无法进行药物批准所需的总体获益与风险评估。而NASH新药的特殊性在于一旦被FDA批准，数百万患者将接受这种新药治疗。

通常，NASH新药上市前试验为在治疗12～18个月时评价肝组织学替代终点，FDA指南草案支持这种做法。然而，考虑到肝活检组织炎症变化和纤维化的缓慢进展，申办方可能希望2年及以上疗程对替代组织病理学终点进行疗效评价。此外，临床试验应设计成能继续随访上市后维持随机治疗方案(例如以双盲方式给予研究药物或安慰剂)的患者，进一步评估临床结局以便能够在加速审批后确认临床获益。

在非肝硬化NASH伴纤维化治疗指南和NASH相关代偿性肝硬化治疗指南中列出了上市后研究中产生获益的临床结局[10]。如果根据肝组织学疗效终点，产品需要获得NASH的加速批准，则加速批准途径需要进行4期临床结局试验以验证临床获益。4期试验是随机双盲安慰剂对照研究，对药物治疗的患者进行随访以评估临床结局。这些结局评估包括与NASH进展相关的失代偿事件，例如：肝硬化进展延缓、肝功能失代偿事件下降(静脉曲张出血、腹水、肝性脑病等)、终末期肝病模型(MELD)评分改善，死亡(全因死亡率)和肝移植需求下降。

不仅如此，申办方还应了解入组临床试验的所有NASH患者所允许的标准治疗如何影响安慰剂应答率。这可能在发达国家发生并可能受到文化差异的影响，文化差异可能影响安慰剂队列中个体对NASH临床试验中标准治疗措施的反应或参与方式。已发表的文献表明，在研究治疗期间获得的肝活检中，安慰剂队列中有相当数量的患者达到组织学改善[11]。参加临床试验可能提供了入组NASH患者接受遵循饮食咨询建议并开始减肥的运动计划的良好环境，因此参加试验可能导致安慰剂组应答率高于预期，同时观察到与研究药物的治疗差异低于预期。此时重要的是要确保标准治疗在所有治疗组中的一致性[12]。

综上所述，FDA于2018年12月发布的非肝硬化NASH指南草案提供了目前关于为支持成功批准F2和F3 NASH新药而开展的临床试验的可行性，证明肝组织学替代终点有显著疗效且具备充分安全性特征的3期临床研究可获得加速批准，同时要求在批准后验证以确认临床获益。对于NASH相关代偿性肝硬化的临床试验，FDA继续推荐基于临床获益结局改善的传统批准途径。NASH药物上市批准的临床试验局限性包括缺乏肝脏组织学以外的替代终点生物标志物，而肝活检可能导致设盲肝脏病理学专家之间的评估显著差异。由至少两名接受过评价肝活检培训的病理学专家组成的裁定委员会或许可以缩小观察者差异。尽管以肝活检组织学改变的临床试验持续时间漫长且随访繁琐，并且任何获批用于NASH的药物都有可能成为患者的终身治疗，为此设计良好且充分对照的临床试验不仅对疗效评估至关重要，对积累安全性数据库也至关重要。鉴于至今尚缺乏改善NASH伴纤维化患者预后的确切疗效药物，当前鼓励申办方在药物开发的关键阶段与FDA充分讨论，并制定相应加速批准途径。