SGLT-2I改善肝硬化合并糖尿病患者腹腔积液的研究

李东良

肝硬化是各种慢性肝病最常见的不良结局，约30%的肝硬化患者会合并糖尿病，80%的肝硬化患者会出现糖耐量异常(IGT)[1-2]。肝硬化常诱发或加重糖尿病，临床上通常把这类糖尿病称为肝源性糖尿病(HD)。腹腔积液是肝硬化失代偿期患者最常见的并发症之一，肝硬化患者出现水钠潴留和腹腔积液是其疾病进展的重要标志[3]。肝硬化合并糖尿病的患者腹腔积液和水肿较单纯的肝硬化或单纯糖尿病患者更易发生，且程度严重，是临床治疗的难点，也是近年来肝硬化和糖尿病研究的热点。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2I)是一类新型治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的有效药物[4]。目前FDA批准上市的SGLT-2抑制剂有卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)和恩格列净(Empagliflozin)三种。近年来在临床应用中发现该类药物具有多效性，在治疗T2DM的同时，对合并肝硬化腹腔积液和水肿也有一定治疗作用[5]。

一、肝硬化与糖尿病

(一)肝硬化对糖代谢的影响 肝脏是葡萄糖合成、代谢和调节的重要器官，肝硬化患者肝脏功能受损，导致糖代谢紊乱、糖耐量异常，甚至进一步发展为糖尿病，这一类继发于慢性肝病的糖尿病统称为肝源性糖尿病。一项meta分析显示，31%的肝硬化患者因肝功能减退及胰岛素抵抗发生糖尿病[6]。我国肝源性糖尿病多由慢性乙型肝炎肝硬化引起，而在欧美等发达国家，非酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化等引起的更为常见。肝源性糖尿病(HD)的发生主要与以下几个因素有关：(1)肝硬化患者产生且加重胰岛素抵抗；(2)血清瘦素水平异常，有研究显示肝源性糖尿病患者瘦素水平显著升高，并与胰岛素抵抗呈正相关，认为瘦素可通过促进胰岛素抵抗来诱发或加重肝硬化患者糖耐量异常；(3)遗传、环境等因素的影响。大量回顾性临床资料分析均表明，肝硬化伴HD的患者具有肝病及糖尿病的双重临床表现，主要是以肝病表现为主，糖尿病“三多一少”症状及糖尿病并发症相对少见，主要以餐后高血糖为特征。

二、糖尿病对肝硬化的影响

回顾性研究表明，DM与肝硬化患者并发症和死亡风险增加有关。在一组HBV感染人群中，发生DM的患者肝硬化并发症的风险明显升高[7]。在慢性丙型肝炎患者中，DM是腹腔积液、自发性细菌性腹膜炎、肾功能不全和肝细胞癌等肝脏并发症的独立预测因素[8]。一项DM与肝硬化患者的研究显示，糖尿病对肝硬化患者的生存也有负面影响。肝硬化合并糖尿病的患者2年生存率明显降低[9]。一项对空腹血糖正常的糖耐量试验(OGTT)的研究中，发现OGTT阳性或DM患者的5年生存率显著降低[10]。另一项同类研究也得出相似结论[11]。OGTT和Child-Pugh评分是肝硬化患者死亡的独立预测因子，提示二者可能存在协同效应[12]。

糖尿病可能通过瘦素、脂联素、白介素-6和TNF-α的作用，增加线粒体氧化应激，促进炎症，诱导肝脏损伤[13-14]。这些化学介质的产生受到胰岛素抵抗(RI)刺激，转化生长因子β1和瘦素激活星状细胞，诱导其产生胶原，导致肝纤维化和疾病进展[15-17]。DM还会影响患者免疫能力，增加感染的风险和其他并发症的发生。

三、合并糖尿病的肝硬化腹腔积液患者治疗现状

在终末期肝病患者中，糖尿病的药物治疗相对困难。大多数口服降血糖药是在肝脏代谢和清除，由于肝功能减退对药物代谢的影响增加了口服降糖药的安全性风险，这类患者通常考虑优先选择胰岛素治疗。然而，胰岛素不如口服药物方便，最新研究发现长期使用胰岛素对患者存在潜在风险[18]。胰岛素可通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K))/Akt(protein kinase B)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核因子-κB(NF-κB)途径诱导胰岛素样生长因子-1(IGF-1)表达，激发炎症反应，引起肝损伤，促使肝纤维化和肝脏肿瘤的发生[19]。

另外，合并糖尿病的肝硬化患者腹腔积液治疗也是一个很棘手的问题。目前认为门脉高压和内脏血管扩张是促进腹腔积液形成和发展主要原因。虽然有多种治疗手段，包括神经激素调节、利尿剂治疗、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)和肝移植等，但每种方法都有一定的局限性和风险。盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)螺内酯通常与髓袢利尿剂联合使用，是目前临床上最常用的相对安全有效的治疗方法。比血管紧张素转换酶抑制剂(ACEis)、血管紧张素受体阻滞剂和非选择性受体阻滞剂更安全、可靠，但是长期大量使用也会使敏感性降低，疗效减弱，同时也会有一定不良反应，例如电解质紊乱、低血压、肾损伤和肝性脑病等[20]。因此，亟需研究开发出更多的对肝硬化钠水潴留、腹腔积液、水肿有效的治疗药物。

四、SGLT2-I在肝硬化合并糖尿病腹腔积液患者治疗中的应用

(一)SGLT2-I治疗肝硬化腹腔积液的机制 SGLT2抑制剂是一类新的治疗II型糖尿病的药物。是靶向肾小管近端的SGLT2抑制药物，促进尿中钠和葡萄糖排泄增加，可使糖化血红蛋白降低0.5%～1%。SGLT2抑制剂可单独或与其他RAAS修饰药物联合使用，增加肾脏保护作用，减轻钠水潴留，促进水的排出[21]。这些特点使SGLT2抑制剂成为肝硬化和糖尿病合并或不合并腹腔积液患者的理想选择。

(二)SGLT2-I在肝硬化腹腔积液和水肿治疗中的临床应用 理论上SGLT2抑制剂针对肝硬化失代偿期患者腹腔积液形成的机制干预应该会获得比较好的治疗效果。并且在对具有相似病理生理改变的心力衰竭合并糖尿病患者的一项大型、多中心、随机对照试验中证实SGLT2抑制剂恩格列净能显著降低心衰患者的住院率和死亡率[22]。遗憾的是由于SGLT2抑制剂对肝病患者的总体安全性的不确定性，迄今SGLT2抑制剂在肝硬化患者中的应用相当有限。目前Montalvo-Gordon等[23]报道SGLT-2抑制剂具有改善肝硬化和伴随的2型糖尿病(T2DM)患者腹腔积液和周围水肿方面的潜力。一位63岁腹腔积液和周围水肿的女性肝硬化患者，因出现肝性脑病停用利尿剂，改为恩格列净，从10 mg/d逐渐加量到25 mg/d，服药后患者尿量逐渐增加，体质量减轻，随访12个月患者未再出现腹腔积液、水肿和肝性脑病。国内江滔等[24]报道了一例失代偿期肝硬化合并糖尿病的患者应用SGLT2抑制剂达格列净10 mg，每日一次，口服，治疗2周后患者血糖不仅得到有效控制，减少了胰岛素的用量，同时腹腔积液也有明显减少。继续口服达格列净，6个月后随访，患者血糖控制平稳，未出现低蛋白血症和腹腔积液。

五、SGLT-2抑制剂的安全性

SGLT-2抑制剂作为新型的口服降糖药物，安全性一直备受关注。SGLT-2抑制剂的药物不良反应中多尿﹑体质量减轻、泌尿生殖系统真菌感染和低血糖症的发生率分别为2.1%、1.6%、2.1%、2.6%和7.9%。其中感染多为轻至中度，发生在治疗的前24～26周。体质量减少相关事件包括直立性低血压，多发生于老年人，在联合应用利尿剂时更易发生，用药时应注意，以上这些不良反应均无需中断治疗，采取对应措施，症状可明显缓解[25]。糖尿病酮症酸中毒为SGLT2-I的罕见并发症，发生率<0.1%[26]。SGLT2抑制剂治疗T2DM肝脏事件的安全性数据尚缺乏，有待开展广泛深入的研究。

总之，SGLT2-I通过抑制近端肾小管对葡萄糖和Na的再吸收，通过高渗透性利尿达到治疗腹腔积液和消除水肿的目的，是一种全新的治疗理念，从上述报道的病例来看，在伴有糖尿病的肝硬化失代偿期患者中显示出了较好疗效。但是目前尚缺乏大样本、多中心、随机对照研究的疗效和安全性数据，因此，在肝硬化患者中的应用还非常有限。期待未来有更多的研究能够证实该类药物对肝硬化腹腔积液和水肿治疗的有效性和安全性，为肝硬化失代偿期患者提供一类新的治疗药物。