华勒氏变性的磁共振最新研究进展

王潇涵，刘兰祥

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属秦皇岛市第一医院）

华勒氏变性(wallerian degeneration,WD)是一种继发性的退行性变，是由Waller[1]在青蛙神经损伤试验中发现的，神经元细胞体或近段轴突损伤，造成其远端轴突、髓鞘继发性的变性。损伤后，沿损伤轴突的长度发生自发性快速断裂[2]，最终导致大脑脚、桥脑和延髓的不对称性萎缩。WD临床上表现为明显的锥体束征，如双侧瘫痪、肌张力增高、巴宾斯基征阳性等。结合国内外研究成果，诊断WD要满足原发梗死灶与继发性WD部位有着密切神经纤维联系，且不在同一血管供血区，另外，颅内发生脱髓鞘改变及脑缺血改变，同侧大脑脚萎缩及增强扫描不强化。在影像学检查中，医师往往难以区分原发病灶与远隔部位的继发性改变。MRI的出现及发展，可以帮助临床医师解决这类问题。

1 WD的发病机理

WD发生机理目前尚不明确，有两种不同的学说，第一种是谷氨酸学说，另一种是脑源性神经营养因子学说（BDNF）。在Park等[3]的最新研究中发现，WD的过程中，骨髓间充质干细胞去分化为不成熟的骨髓间充质干细胞，开始表达p75神经营养蛋白受体。在WD中转化或去分化的间充质干细胞不仅是未成熟的干细胞，而且具有清除髓鞘的特殊能力，加速了整个病变的进程。

2 影像学诊断WD的演变发展

早期，WD的诊断依靠CT检查，但准确性较低，CT大多表现正常，一般在发生萎缩时才可诊断出来，CT可表现为稍低密度影，边缘模糊，其出现率仅占20%左右[4]。常规MRI检查比CT敏感，确诊率较高，因为MRI对脑组织的分辨率更高，其次，MRI的多序列、多参数成像，特别是DWI序列对急性期病变非常敏感。近年来，功能磁共振成像（functional magenetic resonance imaging，fMRI）研究脑功能已取得了巨大进展，出现了弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)以及磁共振波谱分析成像（magnetic resonance spectrum,MRS）等，使得WD的早期变化可以无创地显示出来。DTI能够直观地反映WD病变区的纤维束情况，客观地证明WD的存在。而后，又运用MRS对WD进行分子水平上的研究，提高了对WD的认识。通过这些研究发现，DTI及其相关数值的测量对于认识WD更有优势，不仅能够提高WD的确诊率，同时也能够明确与原发梗死灶的鉴别诊断。

2.1 常规MRI的WD表现

随着病情的进展，WD在常规MRI的表现也有所不同。Kuhn等[5]以原发性脑损伤为时间起点，根据WD的MRI影像学变化，分为以下4期：(1)第1期（约3～4周）：轻微生化反应，髓鞘蛋白崩解，轴索轻度退变，常规T1WI、T2WI及T2-FLAIR均无形态及信号的异常，因此，影像上难以发现异常。(2)第2期（4～14周）：髓鞘破坏，变性组织的亲水性增加，此期常规MRI出现明显的变化，影像上表现为T1WI高信号，T2WI为低信号。同时，研究发现，在此期患者开始出现相应的神经功能障碍表现。(3)第3期（数月至1年）：髓鞘脂质进一步破坏并伴有胶质增生，影像上表现为T1低信号，T2WI高信号。(4)第4期（发病1年以后）：选择性神经元坏死，主要表现为相应部位萎缩，累及皮质脊髓束的WD引起大脑脚、脑桥、延髓的萎缩，有时可表现第3期的T2WI高信号。

通过病理分期可以看出，随着病变的发展，其损伤的严重程度不断增加。2018年，陈鑫等[6]发现，发病时间>52周者，随着发病时间的延长，WD病侧大脑脚的宽度、面积及宽度指数、面积指数逐渐变小。同年，Shen等[7]对WD的双侧中小脑脚（middle cerebellar peduncle, MCPs）进行研究，发现如果患者表现为前庭和小脑功能障碍，既往的桥脑梗死伴MRI上的MCPs对称性异常信号，便可以诊断为桥小脑WD。2019年，Domi等[8]通过患侧大脑脚面积/健侧大脑脚面积得到大脑脚不对称指数（AI），认为大脑脚不对称是评价儿童单侧AIS华勒氏变性的一种可行方法，大脑脚的不对称程度与神经预后呈中度相关，反映了脑卒中后儿童运动功能缺损的程度。但是，这些影像特征出现较晚，不能帮助我们进行早期诊断用来指导临床治疗。

2.2 DWI在WD诊断中的应用

在过去的10年中，临床认可了MRI技术在诊断WD中的作用。DWI是在MR成像序列中加入强磁场梯度而获得的，可以显示水分子的布朗运动。在DWI中可得到ADC图，通常将两者放在一起研究。WD与脑缺血性病灶信号改变相似，表现为DWI 高信号。2016年，Öztoprak等[9]测量了脑萎缩病变区域与健侧的灰质、白质的ADC值，实验组的对侧半球白质ADC值略高于对照组，实验组灰质ADC值略低于对照组。2018年，在陈明等[10]的研究中，WD患侧大脑脚的首次测量值为（0.747±0.107）×10-3mm2/s，90天后的测量值为（0.803±0.104）×10-3mm2/s，与健侧大脑脚相比，患侧大脑脚的ADC值轻度升高。2020年，刘兴等[11]的研究结果与上述结论相符，急性期DWI为高信号，ADC表现为低信号；亚急性期(3天至3周)，DWI 高信号通常会降低，但仍呈稍高信号，而ADC常为稍低信号；慢性期(3周至3个月)，细胞几乎完全坏死，DWI呈低信号，ADC呈高信号。2020年，Jiwei等[12]发现弥散异常可能与纤维退化有关，同时与时间也有关，与ADC序列无关，特别是在第一和第三阶段。由此可见，ADC值有助于WD的诊断。

2.3 DTI在WD诊断中的应用

DTI是在DWI基础上发展起来的一种新型磁共振成像技术，可以显示脑内病变对白质纤维束形态结构的直接或间接影响，是目前唯一无创性活体研究脑白质纤维形态结构的方法[13]。常用参数包括各向异性分数(fraction anisotropy，FA)、平均弥散系数(mean diffusivity，MD)、弥散各向异性(diffusion anisotropy，DA)和容积比(volume ratio，VA)等，其中FA值的应用最为广泛。

FA值是表示各向异性和整个弥散的比值，其数值范围在0～1之间（0表示最小的各向异性）。FA值的增加可能是由于髓鞘增生、轴突直径、纤维密度增加或轴突膜结构改变等多种机制引起的[14]。2004年，Yu等[15]对9例脑卒中患者的皮质脊髓束进行为期1年的观察，分别测得1周、2周、1个月、3个月及1年数值，FA值先明显下降，后轻度增高，而MD值持续增高。2010年，Gräßel等[16]发现，随着时间的推移，在退化的锥体束中，FA值呈持续性减少。2015年，Wang等[17]测得患侧FA值与健侧相比明显下降，患侧MD值与健侧相比轻度下降，提示可能出现WD。由此可见，DTI中的FA值和MD值可以帮助进一步了解WD，但是两者相比，显然FA值的诊断价值更大。

随着D T I技术的发展，又出现了平均扩散系数(average diffusion coefficient, DCavg)新的参数。DCavg值可以反映扩散运动的快慢而忽略扩散各向异性，主要用于脑梗死。2012年，张升华等[18]通过测量不同临床时期患者梗死区与健侧的DCavg值发现，随着病情进展，DCavg值不同程度地降低，大部分慢性早期及慢性晚期患者DCavg值不同程度地升高。2013年，Peng等[19]测量锥体束两侧FA值及Dcavg 值，发现急性期脑梗死远隔锥体束尚未发生WD。在临床中，其值的变化呈现一定规律，可以反映脑梗死的病理分期。2014年，赵静等[20]发现，DCavg值随脑梗死演变时间变化呈明显减低、逐步回升、假正常化升高的趋势。2019年，梁永勤等[21]发现，DCavg值在早期脑梗死后CST损伤程度及肌力功能评价中价值有限。DCavg值能否帮助鉴别WD和脑缺血改变，还有待进一步研究。2020年，Wei等[22]利用DTI数据生成FA值和轨迹密度成像(TDI)值，计算平均峰度(MK)值，分析病变时期FA、TDI、MK值的变化及这些变化之间的关系。

3 电生理与WD

在临床中，为了从机能上理解大脑在健康和疾病中的作用，我们需要综合应用神经生理学和神经影像学的方法，在不同的时间或者空间对大脑活动进行多模态测量。2020年，Hallett等[23]的研究展示了多模态成像数据精细的全脑建模，这个全脑模型为研究WD提供了新思路。Sahin等[24]发现，在WD过程中，损伤部位远端神经刺激诱发的复合肌肉动作电位(compound muscle action potential，CMAP)在早期开始下降，完全神经损伤后5～9d，运动反应消失，这些表现的出现远远早于影像。CMAP扫描参数能够反映WD期间明显改变的膜兴奋性。先进的电子显微镜技术目前也是可用的。Edgar等[25]的研究中，利用灌注固定组织的透射电子显微镜获取、处理和可视化白质样本的方法，以及白质的无偏态形态测定法，特别强调轴突和髓鞘的病理。WD这种脱髓鞘疾病是否可以运用这种方法值得研究。

4 影像学诊断的局限性

临床研究发现，尽早发现WD并为患者提供康复治疗可以有效地提高预后效果，因此，早发现是关键。而WD的影像学变化在病发4周后才出现，主要表现为T1WI高信号，T2WI低信号，此时患者已经出现相应的神经功能障碍的表现，应高度警惕，并进行密切随访。CT及常规MRI对于早期WD的诊断没有太大帮助。DWI及DTI等序列及相关数值的测量相对单一。MRS的技术要求较高，难以进行推广。单纯使用影像学技术这一种方式，不利于WD的早期发现，进而耽误患者的早期治疗，影响预后。而电生理及其他诊断方式的出现，提示我们可以将影像技术与其他方式结合起来，帮助我们更好地发现早期WD，提高预后效果。

5 小结

从现阶段的研究来看，脑损伤后发生锥体束WD 的时间尚未统一，图像信号的变化、脑组织的形态变化也没有明确的时间界限，因此，长时间跟踪研究或者测量影像相关数值会成为研究WD 的研究方向。综上所述，随着医学影像学技术的发展及进步，以及神经电生理等其他辅助诊断的出现，多种诊断方式的结合使用，必将加快对脑梗死和华勒氏变性的研究，帮助临床医师进行鉴别诊断，为指导早期治疗、判断预后提供方向。