中医药治疗神经退行性疾病的研究进展

刘倩倩，丁圣恺，商亚珍

（承德医学院中药研究所/河北省中医药抗痴呆重点研究室，河北承德 067000）

神经退行性疾病是神经元或髓鞘减少所致的神经系统性疾病,随着年龄的增加，患者表现为选择性神经元功能障碍。神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、亨廷顿病(Huntington’s disease，HD)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）、Pick、多发性硬化（multiple sclerosis, MS）、小脑萎缩症、脊髓性肌萎缩症等。目前，研究最多的有AD、PD、HD和ALS，神经退行性疾病已成为全球迫切解决的问题，加强对神经退行性疾病机制探讨和发现治疗手段对医学和社会具有重大意义。中医药对神经退行性疾病治疗具有巨大潜力。本文就中医药对常见神经退行性疾病病因病机和治疗做出简要阐述，为神经退行性疾病中医诊断与治疗奠定基础。

1 阿尔茨海默病

1906年，德国神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默发现1例进行性记忆障碍的患者，1910年将此病命名为阿尔茨海默病。AD占所有痴呆患者60%～80%，其中女性患者高于男性[1]。据预测，到2050年，AD患病人数在世界范围内将超过1.3亿[2]。近年来，全球投入大量时间和金钱用于研发新药，但效果甚微。中医中药治疗AD逐渐被研究人员重视，并取得一定效果。

1.1 AD中医发病机制

中医学文献和论著中对AD疾病描述为“呆病”、“痴呆”和“善忘”，其病因主要是年老体衰、情志所伤、久病虚损，病位在脑，与肝、心、脾、肾密切相关，尤其是肾脏。从邪正方面探讨认为，年老正气损伤，无力抗邪，痰热化淤，毒伤脑髓，耗精血，最终导致神机失用而发痴呆。王永炎院士[3]提出，早期AD出现的前提条件为气血亏虚，痰、浊和瘀是AD的病因，病机核心为毒损脑络。张学凯等[4]认为，AD始于肾虚，发展于痰瘀火，恶化于毒盛虚极。矫增民[5]从虚实考虑，认为AD以虚实夹杂为主，肾精不足，髓海不充，神机失用为本虚，痰瘀实邪痹阻于脑络而头窍失养为标实。总而言之，AD病因病机虽见解不同，但都与机体脏腑、气血津液之虚实密切相关。

1.2 中医药治疗AD

中药具有多靶点、安全性高和系统性特点，在治疗AD方面表现出独特的优势。单味中药及其提取物结构稳定，可通过改善Aβ沉积、减少tau蛋白过度磷酸化、抗炎、抗氧化、诱导自噬、降低细胞凋亡等机制来改善AD临床症状。研究发现，黄芩、远志、何首乌、石菖蒲、丹参、川芎、茯苓、枸杞子、当归、人参、淫羊藿等提取物对AD患者均有疗效。黄芩根中黄芩素能通过抑制STAT1和STAT3通路磷酸化发挥抗炎作用[6]，黄芩茎叶中提取的黄酮类化合物（flavonoids from stems and leaves of scutellaria baicalensis georgi，SSF）不同程度地逆转tau蛋白过度磷酸化，减少神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）的生成，促进神经细胞再生，从而改善记忆障碍[7,8]。虎杖、三七、绞股蓝、灯盏花等可诱导自噬作用，有效减缓AD的进程。中药复方从整体出发，辨证论治，根据证型多以补肾填精、化痰化瘀、疏肝理气通络为主。补肾填精益髓代表方有补肾益脑方[9]，黄精、熟地和菟丝子补肾填精，配以黄芪补气扶正，生龙牡行潜阳熄风之效，郁金和石菖蒲醒脑开窍，川穹、丹参和穿山甲化瘀通络，胆南星和半夏降痰通络。陈士铎提出“治呆即治痰”，并创立洗心汤、转呆丹、启心救胃汤等开郁逐痰、健胃通气[10]。对于瘀血证型患者，以活血化瘀为主，代表方是通窍活血汤加减。疏肝理气方逍遥散对痴呆模型大鼠也有改善记忆的功能。另外，中药复方益智聪明汤可通过PI3K/AKT信号通路减少Tau蛋白的异常磷酸化，还脑益聪方可下调认知障碍模型大鼠的炎性因子表达，参乌胶囊通过延缓神经元凋亡而改善拟AD模型大鼠的学习记忆能力。中药复方按照君臣佐使，不同药味和剂量发挥多环节、多途径、多靶点的整合效应，在AD防治方面具有潜在优势。

2 帕金森病

1817年，詹姆士·帕金森首次阐述一类包括运动功能障碍如动作迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势障碍以及非运动症状如感觉障碍、自主神经功能障碍、精神障碍的疾病，后来人们将这种病命名为帕金森病。PD是仅次于AD的第二大神经退行性疾病，具有高患病率、低致死率、高病残率的特点。65岁以上的人群中发病率为2%左右，男性稍高于女性。目前，我国PD患者占世界总PD患者人数的一半。西医主要采用多巴胺替代疗法对症治疗，改善患者运动症状，但是西药毒副作用大，患者往往因不易耐受而停止治疗。中医药对PD的治疗有独特的优势和巨大的潜力。

2.1 PD中医发病机制

中医认为PD属于“颤证”、“颤振”、“瘫痪”的范畴，突出症状是震颤及僵直，属肝风内动之象[11]。其病位在脑，着于筋脉，与肝、肾、脾等的功能失调相关。PD病因复杂，虚实夹杂，证型错综。王刚等[12]认为，先天禀赋不足、后天失养导致肝、脾、肾诸脏亏虚为PD病因。马云枝等[13]认为脾虚是PD的根本病机，长期脾虚不运、气血失调致肝肾阴虚，肝风扰动。鲍晓东[14]认为PD总属肝肾亏虚，病机多为风寒湿三气夹杂。李梦頔等[15]认为气虚为本病的发病基础，淤血引起脉络阻滞而致病。PD属本虚标实之证，本虚为气血亏虚、髓海不足、阳气虚衰、肝肾阴虚，标实为风阳内动、瘀血停滞、痰浊内阻。

2.2 中医药治疗PD

中药治疗PD以辨证施治为基本原则，根据患者具体病情确认标本适宜的中药。治疗本虚从滋补肝肾、益气养血、填精补髓、补肾助阳入手，治疗标实从清热化痰熄风、活血化瘀熄风着手。对于虚实错杂的患者应补气、补肾、活血、化痰熄风。单味中药可通过抗氧化应激、促进神经再生、减缓神经炎症、改善线粒体功能、诱导自噬反应等发挥治疗PD的作用。人参皂苷Rg1可以通过抑制NF-KB信号通路，激活AKT和ERK1/2而改善H(2)O(2)引起的PC12细胞损伤[16]。枸杞多糖可通过调节PTENAKT-mTOR通路抑制α-synuclein的异常聚集，改善黑质纹状体多巴胺功能。春藤苷能通过增强自噬能力而促进α-synuclein降解，改善PD模型大鼠的运动功能[17]。常用的中药还包括白芍、天麻、当归、丹参、钩藤、川芎、熟地黄、黄芪、何首乌、僵蚕。中药复方补肾活血汤由肉苁蓉、丹参、山茱萸、当归、川穹、赤芍、蜈蚣组成，方中肉苁蓉、山茱萸补肾填精，丹参、当归、川穹、赤芍补气、活血、化瘀，蜈蚣熄风、镇痉、通络、止痛。滋肾柔经汤[18]是以天麻钩藤饮为基础方，加减滋补肝肾和益气活血中药而成，可通过上调血清APN、UA水平，下调TNF-α、IL-6水平来改善PD非运动症状。加减地黄饮子汤[19]可通过减少线粒体和内质网caspase12通路诱导的细胞凋亡，促进PD小鼠神经保护作用。针灸同样能够明显改善重度PD患者黑质致密带相位值。马骏教授选择风府、太冲为主穴，肝肾亏虚配以太溪、肝俞、肾俞、命门、腰阳关、四神聪、三阴交，气血亏虚配以足三里、血海、养老、手三里、气海、关元，痰火淤结配以曲池、风池、丰隆、合谷，在临床上取得了一定的疗效[20]。此外，太极拳和气功也有益于PD病的症状的改善。

3 亨廷顿病

亨廷顿病是由基因HTT突变引起的单基因遗传病，1872年，乔治∙亨廷顿对其系统性描述并命名为亨廷顿病。1993年，科学家发现了其致病基因HTT，也被称为IT15[21]。HD临床多表现为慢性进行性舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆，多在35～50岁发病，发病后10～20年死亡。世界范围内HD发病率约为万分之一，中国文献只有少数的个案报道，欧美白种人发病率最高，亚非人群最低。由于临床病例较少，中医药对HD研究报道相对较少。

3.1 HD中医发病机制

HD属于中医学“颤证”的范畴，主要特点为手足面部不自主运动，其病位在肝。中医学认为HD起始于气血阴阳亏虚，筋脉失于濡养，后因风、火、痰和瘀而致病，为本虚标实。王宝亮教授[22]认为该病为肾虚不能涵肝，致肝木风动，筋脉不能自主，随风牵动肢体，肢体强直震颤，循经而走致头重摇呤。杨骏教授[23]认为HD病机为气血亏虚，阴亏于下，阳浮于上，致使虚风内生，脑髓失充，筋脉失养，从而表现舞蹈样症状。

3.2 中医药治疗HD

HD发病率比AD和PD低，但其治疗效果更有可能取得突破。针刺能影响大脑皮层机能，对精神活动、情志思维方面有良好的调整作用。杨骏教授[23]取百会、气海、关元、血海、足三里、三阴交等穴位，中药选黄芪、白芍、山药补气养血；取太溪、三阴交、照海、太冲、期门、行间，中药常用枸杞子、天麻、白芍、钩藤以滋阴潜阳、疏泄肝气；取百会、太溪、内关、风池、四神聪，中药用熟地、枸杞、桑椹、何首乌补肾填精益髓；针刺任督二脉，以求阴阳平衡、精神调和，治疗期间根据患者病情变化随症加减。申鹏飞教授[24]取百会、四神聪、上星、神庭、印堂、头维、四白、膻中、中脘、气海、关元、曲池、合谷、足三里、三阴交、太溪、太冲、枕区排刺，华佗夹脊穴及背腰部督脉穴，达到滋阴潜阳、平肝熄风，调神理气之效。尚雪梅[25]针刺选膻中、中脘、气海，分别调理上、中、下三焦，外关通调三焦，足三里补益后天，血海调血和血，中药用生龙骨、生牡蛎、全虫、天麻、钩藤等达到镇肝熄风、滋阴潜阳之效。西医主要是通过降低HTT蛋白表达，控制并减少HTT蛋白细胞毒性的作用，中医主要以辨证论治为准则，以针灸联合中药的方法治疗HD。

4 肌萎缩性侧索硬化

ALS是一种进行性累及大脑皮质、脑干和脊髓等运动神经元变性疾病。ALS患者中约10%患者属于家族性(familial ALS，FALS)，发病年龄在58～63岁，约90%患者是散发性(sporatic ALS，SALS)，发病年龄在43～52岁[26]。男性多于女性，平均生存年限为3～5年。临床典型表现为肌无力和肌萎缩，病程多是进行性发展，部分患者伴有认知功能障碍，最终由于呼吸麻痹死亡。2018年，ALS已被列第一批罕见病目录中。

4.1 ALS中医发病机制

历代中医文献并无ALS特定的病名，根据典型证候特点，大多数医者认为ALS属于“痿病”范筹，部分医者根据不同临床表现归为不同病名，如筋痿、喑痱症或痿痱病等。该病病因多为外感温湿邪毒、内伤情志、饮食劳倦、先天不足等致脏腑亏虚、肌肉筋脉失养，病位多与肝、脾、肾、肺脏有关，病性有虚有实或虚实夹杂，以虚居多，或伴有实证，表现为本虚标实。谢仁明等[27]认为该病以脾肾为本，脾肾不足又继发肝血不足而致病，他还指出，ALS与湿邪有密切关系，认为本病缠绵难愈的主要机制是络脉阻滞。林通国[28]将筋痿归为本证之标，肝木失调归为本证之本，认为肝肾阴虚致衰枯而发痿证。金培强[29]认为肾精不足、阴阳失衡为本病的主要病机。邓铁涛等[30]认为，奇经督脉行于脑和脊髓，督脉受损，奇阳虚衰，阳气减弱，失去统率，脑和脊髓失温养而发痿症。

4.2 中医药治疗ALS

目前，中医对ALS的病因病机、辨证分型仍未达到共识。学者们多审证求因，从脏腑、经络、气血进行辨证治疗，中药复方和ALS专病专方在改善患者临床症状、提高生活质量上显示出良好的优势。陈金亮等[31]创立“扶元起痿，养荣生肌”，用自拟肌萎灵注射液和肌萎灵胶囊系列制剂进行治疗，发现可促进运动神经元活性和脊髓运动神经元突起再生。钱百成[32]认为，ALS久病入络，虫以动其淤，全虫、水蛭、蜈蚣等虫类药有搜风通络之功，治以右归丸加减。生肌强筋止颤汤、愈痿汤、益气强肌汤、复元生肌颗粒等专病专方也取得一定成果。石学敏院士[33]取内关、水沟、风池、完骨、天柱作为主穴，再根据患者表现选取配穴，取得了较好的临床疗效。中草药也有抗氧化应激、抗兴奋性氨基酸毒性、抗神经炎症等作用。研究表明，川芎提取物川芎内酯Ⅰ具有抗氧化应激作用，川芎嗪可降低细胞内钙水平，抑制神经细胞谷氨酸的释放，从而保护神经细胞。石杉碱甲、姜黄素和刺五加可减弱谷氨酸诱导的神经毒性，从而保护神经细胞。越来越多的研究证明，中药能抗氧化应激、兴奋性氨基酸毒性和降低神经炎症等，在治疗ALS方面具有较大的潜力。

5 小结

神经退行性疾病大多病因病机不明确，且病程不可逆，随着科技的不断发展和进步，有关神经退行性疾病的药物开发和创新治疗手段也层出不穷。然而，长期服用西药带来的副作用促使人们从新的角度来审视传统疗法，也从新的途径寻找治疗的方法。中医中药作为我国国粹之一，辨证施治，多途径、多靶点综合治疗，在神经退行性疾病中显示出独特的优势。中医学中肾虚髓减是神经退行性疾病病因的关键，在辨证论治基础上，运用健脾益气、养血通络、益肾填精等法，对阻断退行性疾病的进展和改善症状及预后具有积极作用。中医和西医需结合探讨，为神经退行性疾病的治疗提供新方案。