考来烯胺预防难治性良性复发性肝内胆汁淤积1型胆汁淤积发作

沈镇扬 陆伦根

良性复发性肝内胆汁淤积症(BRIC)是一种罕见的遗传性疾病，其特征是胆汁淤积反复发作，在数周至数月内可自发消退，而不演变为慢性肝病[1]。部分病例可呈反复发作的自限性严重瘙痒和胆汁淤积,每次发作可持续数周至数月,然后有数月或数年的无症状,因此称为BRIC。BRIC在发作时肝组织学表现为肝细胞或毛细胆管内胆汁淤积，但无明显纤维化；发作期间肝组织学和肝功能正常,但多不会发生进行性肝损伤和肝硬化。Summerskill等[2]1956年描述了第一例BRIC病例。BRIC作为一种常染色体隐性遗传病，根据相关的基因突变可分为1型与2型两种亚型。BRIC 1型与ATP8B1基因(染色体18q21-22)突变有关，该基因编码家族性肝内胆汁淤积症1(FIC1)蛋白[3]，其突变可引起胆汁酸诱导的毛细胆管膜损伤，而导致肝内胆汁淤积[4]。ATP8B1突变包含六个不同的错义突变(p.L127P、p.G308V、p.D454G、p.D554N、p.I661T以及p.G1040R)和一个无义突变(p.R1164X)，除p.L127P 突变外，所有突变均可导致ATP8B1编码蛋白表达显著降低，进而影响细胞功能[5]。BRIC 2型由编码胆盐输出泵蛋白的 ABCB11 基因(染色体2q24)突变引起[6]，该基因缺陷影响毛细胆管转运蛋白的功能，进而导致肝内胆汁淤积。目前对BRIC多以对症支持治疗为主，尚无特别有效的治疗手段，既往研究报道提示，熊去氧胆酸(UDCA)、利福平、胆汁酸结合树脂、鼻胆管引流以及人工透析对该病有一定疗效[7-11]。

考来烯胺是一种不可吸收的碱性季胺类阴离子交换树脂，用于治疗高胆固醇血症和胆汁淤积性瘙痒。半个多世纪前首次报道该药物用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的瘙痒症，其有效性和安全性已被后续试验证实，但缺乏设计严格且实施良好的随机试验。机制方面，考来烯胺可在肠道内与胆酸结合形成配位化合物而不被肠道吸收，并随粪便排出体外，阻碍胆酸的肠肝循环。胆酸排泄量的增多导致肝中胆酸减少，引起肝微粒体内7-a羟化酶(限速酶)激活，使得胆固醇更多地转化为胆酸，从而降低血中的胆固醇含量[12-14]。尽管既往一些研究报道考来烯胺能有效缓解胆汁淤积患者的瘙痒症状[15-17]，但其能否预防胆汁淤积发作，尤其在BRIC中的作用目前尚不清楚。

Eleni等[18]报道了一例患有严重 BRIC 的患者使用考来烯胺治疗后疾病缓解。该患者在1981年17岁时被诊断为严重的BRIC，几乎每年两次胆汁淤积，常持续数月，发作期间伴有严重瘙痒，并出现疲劳、厌食以及体质量明显减轻，随后仅有短暂的无症状期。1997年患者进行肝脏活检，组织病理显示BRIC的特征，无肝纤维化迹象。自2000年以来，患者在胆汁淤积发作期间接受分子吸附再循环系统白蛋白透析治疗，并于2007年进行了肝移植评估。该患者于2011年2月就诊，就诊时患者血液检查、腹部超声和肝脏硬度均正常。基因检测明确了ATP8B1基因的一个等位基因常见突变p.I661T。同样由于严重的胆汁淤积性肝病，该患者的姐姐在2004年接受了肝脏移植手术。2011年3月，患者出现明显的瘙痒并伴有总胆汁酸(TBA)水平升高，予考来烯胺16 g/d和UDCA 1g/d治疗，3个月后改为服用考来烯胺4 g/d以及UDCA 1 g/d长期治疗。在随访期间，患者常在春秋季出现轻微的胆汁淤积，血清中TBA浓度升高伴有瘙痒，而当出现这些征象时，考来烯胺的剂量将增加至16 g/d，并相应地调整持续时间(通常为3～5 d)。在这种预防性治疗下，患者偶尔会出现轻微的瘙痒并伴有TBA升高，但很快能够恢复正常，而在长达9年观察期内患者的总胆红素(TBil)始终保持在正常范围内，且未观察到药物的不良反应。

对于难治性BRIC 1型患者，使用考来烯胺长期治疗的同时灵活地调整其剂量，能够成功防止胆汁淤积性发作。该治疗原则基于以下假设：胆汁酸转运蛋白功能障碍作为起始事件，形成胆汁酸淤积，进而导致胆汁酸潴留。考来烯胺能抑制胆汁酸积聚。尽管不能排除临床缓解是疾病自然过程的可能性，但在增加考来烯胺剂量后可立即观察到瘙痒的缓解和生化指标的好转，以及长期的临床缓解。

Satoko等[19]报道了一例ATP8B1突变的BRIC 1型女性患者，在疾病发作期间其TBA总是先于TBil快速且明显升高，因此在患者出现TBA升高，但黄疸未发生时即给予考来烯胺治疗，最后成功阻止黄疸的发生，这种治疗效果表明胆汁酸淤积在BRIC胆汁淤积性发作中起重要作用，提示考来烯胺对BRIC 1型患者的胆汁淤积有较好的预防及治疗效果。Piazzolla等[20]报道了一例29岁的BRIC 1型男性患者，其入院时存在黄疸、瘙痒等典型临床表现，TBil 32.70 mg/dL，肝活检显示小叶中央区肝细胞严重胆汁淤积，该患者在接受UDCA 900 mg/d和考来烯胺8 g/d治疗后临床症状逐步改善。15 d后，患者TBil下降至12.38 mg/dL，2个月后接近正常值，并在第6和第12个月完全恢复正常。另外一项研究报道了一例11岁女性BRIC患者，在4、8和9岁时出现了3次严重的黄疸和瘙痒，每次持续5～8周，发作时肝活检显示小叶中央区胆汁淤积，门脉轻微炎症浸润，使用考来烯胺治疗后患者症状明显改善，且发作的持续时间较前缩短[21]。一项对2例具有相同遗传背景的BRIC患者为期6年的随访中，两例患者均出现11次胆汁淤积，平均持续时间2.6个月(2周至6个月)，在两例患者胆汁淤积出现时即予考来烯胺治疗可缩短胆汁淤积发作时间，患者若在无胆汁淤积期间停用考来烯胺则可能导致胆汁淤积发作[22]。

总之，考来烯胺不仅可以缩短 BRIC 1型患者胆汁淤积发作的时间，还可以预防其再发，表明胆汁酸在BRIC发病机制中发挥重要。因此，考来烯胺作为一种安全且耐受性良好的药物，可考虑用于频繁和或严重胆汁淤积发作的BRIC 1型患者的长期预防性治疗。