沙库巴曲缬沙坦钠片在急性失代偿性心力衰竭中的疗效分析

王云龙，季晓君，陈善浆，林斌，王军

心力衰竭是各种器质性心脏病失代偿的最终表现，其特征为过度的神经体液激活及水钠潴留。流行病学调查发现我国成年人心力衰竭患病率为0.9%[1]，而心力衰竭住院患者的病死率高达4.1%[2]。ESC-HF Pilot研究显示因心力衰竭住院患者的12 个月全因死亡率为17%，再住院率为44%[3]。PARADIGM-HF 研究[4]表明使用沙库巴曲缬沙坦可使射血分数减低的心力衰竭（EFrHF）患者再降低20%的心血管病死率及心力衰竭再住院率；但该研究入组患者首先要口服依那普利2 周后改为口服沙库巴曲缬沙坦4～6 周，最后随机分组进行跟踪随访。研究评估的均为心力衰竭稳定期的门诊患者，对于急性失代偿性心力衰竭患者的有效性仍未可知。本研究对因急性失代偿性心力衰竭住院的EFrHF 患者给予短期的沙库巴曲缬沙坦干预，并对其疗效及安全性进行评估。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年9 月至2019 年2 月浙江省温州市中心医院收治的HFrEF 患者51 例，其中男37 例，女14 例；年龄37 ～87 岁，平均（65.1±16.8）岁。入组标准：（1）年龄≥18 岁；（2）过去6 个月内或本次住院射血分数（EF）≤40%，且N 末端B 型利钠肽原（NT-ProBNP）≥1 600 mol/L；（3）入组前住院时间为24 h 至7 d 内，血流动力学稳定至少6 h，利尿剂剂量稳定且停用血管扩张针剂至少6 h，且停用正性肌力针剂24 h。排除标准：（1）过去1 个月已服用沙库巴曲缬沙坦钠片；（2）已入组其他临床试验；（3）过去已知或者怀疑血管紧张素酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）过敏或者不耐受；（4）肺动脉疾病引起的单纯性右心力衰竭；（5）冠状动脉粥样硬化性心脏病或脑血管疾病在3 个月内需要或估计需要血运重建。本方案经本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。按照随机数字表法分成实验组与对照组。

1.2 方法 所有患者均给予吸氧，卧床休息，限盐限水等常规治疗。根据患者尿量给予螺内酯20 mg，2 次/d；待心力衰竭稳定后尽早从小剂量服用 受体阻滞 剂。当 收 缩 压≥120 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）时，实验组给予沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司生产，H20170362），初始剂量为100 mg，每天2 次；对照组给予依那普利片（上海现代制药股份有限公司生产，H31021938），初始剂量5 mg，每天2 次。当收缩压＜120 mmHg 时，实验组初始剂量为50 mg，每天2 次；对照组初始剂量为2.5 mg，每天2 次。服药后1、2 周复测收缩压，如收缩压≥120 mmHg 开始倍增药物剂量。既往服用过ARB 类药物的实验组患者在停药36 h 后开始服用初始试验剂量药物。

1.3 观察指标（1）入组后及治疗1、4周后采集静脉血测定生化和NT-Pro-BNP 水平；（2）心脏彩超：入院后7 d 内及治疗4 周后进行心脏彩超检测，采用西门子公司的SC2000 彩色多普勒超声诊断仪，采用改良Simpson 法测定左室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）及左房内径（LAD）；（3）安全性评估：包括症状性低血压、高钾血症、血管神经性水肿和急性肾损害。

1.4 统计方法 采用SPSS 20.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用 检验；计数资料比较采用2检验。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组年龄、性别、既往用药、心功能（NYHA）分级、收缩压、心率、肌酐、肾小球滤过率（eGFR）及血钾等资料差异均无统计学意义（均＞0.05），见表1。

表1 实验组和对照组基线资料比较

2.2 两组治疗前后NT-ProBNP、左心功能比较 治疗前，两组 NT-ProBNP、LVEF、LAD 及LVEDD 差异均无统计学意义（均＞0.05）。治疗1 周后，两组NT-ProBNP 均较治疗前下降（均＜0.05），但两组间差异无统计学意义（＞0.05）。治疗4 周后，实验组NT-ProBNP低于对照组，LVEF 改善优于对照组（均＜0.05），但两组LAD、LVEDD 差异均无统计学意义（均＜0.05），见表2～3。

表2 两组治疗前后NT-ProBNP 水平比较 ng/L

2.3 两组安全性比较 治疗期间，实验组出现1 例低血压，但无明显低血压症状，因而未停用实验药物。两组均未发生高钾血症、急性肾损害和血管神经性水肿。

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦钠片是首个ARNI类药物，它是缬沙坦-ARB 和沙库巴曲-脑啡肽酶抑制剂（NEPI）等比例构成的复合物，具有抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重作用，起到利钠利尿、扩张血管及改善心肌重构等多重作用。本研究发现沙库巴曲缬沙坦使用4 周后NT-ProBNP 开始低于对照组，与PARADIGM-HF 研究的亚组分析中NT-Pro-BNP 走势相一致[5]。同时本研究还发现实验组患者LVEF 较对照组改善明显，但两组LAD、LVEDD改善差异无统计学意义。PARAMOUNT 研究[6]发现沙库巴曲缬沙坦可以减少左房大小，改善左房重构以及左室压力及顺应性。陈莉等[7]研究发现在应用沙库巴曲缬沙坦6 个月后能改善左心室重构。本研究未能得出沙库巴曲缬沙坦片改善左心室重构，这可能是服药时间尚短的缘故。

表3 两组治疗前后左心功能比较

沙库巴曲缬沙坦具有良好的安全性。Ruilope等[8]研究发现沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦及奥美沙坦酯片降压效果更强。Damman 等[9]发现沙库巴曲缬沙坦相较于依那普利能更少地影响eGFR，同时临床获益独立于肾功能。Shi 等[10]发现服用沙库巴曲缬沙坦患者血管神经性水肿发生率较低。本研究实验组仅1 例出现无症状低血压，而无血管神经性水肿、高钾血症、肾功能损害的发生。这提示沙库巴曲缬沙坦对急性失代偿期EFrHF患者具有良好的安全性及耐受性。