肝切除术后抗凝治疗对预防静脉血栓形成的作用

马明磊，尹雁北，张红卫

静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓栓塞（DVTE）、肺栓塞（PE）、门静脉血栓栓塞（PVTE），是外科手术的危险并发症，也是造成患者死亡的重要因素，其发生与高龄、肥胖、手术时间长、恶性肿瘤、长期卧床等因素有关［1-4］。为降低VTE 发生率，术后利用物理及药物手段预防VTE 形成在多种大手术围手术期管理中已为外科医生所接受，既往研究显示在多种胸腹部外科手术病人术后使用药物进行血栓预防性治疗可以有效减少VTE 的发生［5-8］。接受肝切除术的患者大多具备VTE 发生的危险因素，其VTE 发生率为4.6%～10%［9］。然而肝切除术与其他手术相比还面临着另外一个问题，那就是肝切除术后出血［10，11］，虽然对肝切除术后抗凝治疗的研究大多认为抗凝治疗可以有效预防肝切除术后VTE 的发生，但对于是否会增加术后出血则有争议，是否应进行预防性抗凝治疗学术界目前尚无定论［2，9，12-15］。本研究旨在通过前瞻性的研究评估肝切除术后抗凝治疗对预防静脉血栓栓塞的有效性、安全性及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性研究方法，时间为2018 年5 月～2020 年5 月就诊于我院肝胆外科并接受肝切除术的患者作为研究对象，纳入标准：①年龄18～75 岁；②术前肝功能Child A 级；③体力状况ECOG分级（ZPS）0 ～ 2 级；④术前凝血功能正常；⑤患者自愿参加本研究并签署同意书。排除标准：①有静脉血栓栓塞既往史；②严重心、肺、肾功能异常；③患者正在接受激素替代治疗；④三月内有心脑血管病史；⑤术前胆红素＞34.2 mmol/L。退出标准：发生严重并发症或不良事件等情况经评估不适合继续参与研究，以及患者主动要求退出。最终获得完整资料的入组患者192 例，包括接受常规治疗的患者96例（常规组），接受抗凝治疗的患者96例（抗凝组）。

1.2 研究方法

完善术前相关检查，评估肝功能，可接受肝切除术，无手术禁忌症，所有患者接受术前谈话，告知本研究的相关内容，最终由患者选择是否接受抗凝治疗。根据患者意愿将纳入研究的患者分为常规组和抗凝组，所有患者于中山大学孙逸仙纪念医院逸仙楼手术室在气管内插管全身麻醉下行肝部分切除术，记录手术方式、手术时间、手术范围、术中出血量，术中血液制品输注情况及术中阻断肝门时间。术后送往中山大学孙逸仙纪念医院肝胆二区护理，常规予护肝、护胃、抗感染、止痛及营养支持治疗。常规组：术后采用常规治疗方案，不加用抗凝药物；抗凝组：在常规治疗组的治疗方案基础上加用依诺肝素钠注射液0.4 mL 皮下注射进行抗凝治疗，首次治疗在手术完成24 h至48 h内给药，其后每24 小时使用一次抗凝药物，直至出院前一天。术后第1、3、5 天复查实验室相关指标（血红蛋白、血小板、凝血功能、肝功能）。所有患者采用住院资料、门诊资料以及电话的方式随访。随访起点为入组当日，终止时间为患者出院后90 d。

1.3 观察指标与疗效评估标准

①VTE 的发生率；②术后并发症情况：术后总并发症率（根据Clavien-Dindo 并发症分级系统定义和分级）［16］、总出血率、PHH 发生率（根据2011年国际肝脏手术协作组织ISGLS 的标准进行定义和分级）［17］、肝功能衰竭发生率（根据2010 年国际肝脏手术协作组织ISGLS 的标准进行定义和分级）［18］、术后感染发生率、术后90 d 内死亡率、术后血液制品输注情况、术后住院时间、拔除引流管时间、总住院费用等。③术后检验学指标，包括血小板计数、凝血功能相关指标（活化部分凝血活酶时间APTT、凝血酶原时间PT、纤维蛋白原FIB、国际标准化比值INR、D-二聚体等）、肝功能相关指标（谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、总胆红素T-Bil、直接胆红素 D-Bil、间接胆红素 I-Bil、白蛋白ALB 等）等。

其中，VTE 的发生率为本研究的主要指标，实验室检验学指标和围手术期各项指标为本研究的次要指标。安全性指标包括术后总并发症率、出血率、PHH 发生率及术后90 d 内死亡率。

1.4 统计学分析

本研究将所有资料进行筛选和整理后录入SPSS26.0 软件进行分析统计，计量资料符合正态分布的均数±标准差描述，不符合正态分布的用中位数和四分位数间距来描述，计数资料用率表示。两独立样本采用t检验，不符合正态分布的采用Wilcoxon 秩和检验，率的比较采用卡方检验、多次测量资料再用方差分析，独立危险因素采用logistic 回归分析等。P＜0.05 为数据存在统计学差异。

2 结 果

2.1 两组患者的一般资料

常规组与抗凝组患者的年龄、BMI、性别、既往病史、疾病类型、麻醉ASA 分级、手术资料、术前凝血功能、术前肝功能等资料见表1，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 VTE 与出血情况

常规组与抗凝组VTE 分别发生了5 例（5.2%）、2 例（2.1%），其中常规组有1 例为PE，1 例为PVT，2 例为 DVTE，1 例为 DVT 合并 PE；抗凝组 2 例均表现为DVTE。常规组与抗凝组总术后出血分别发生14 例（14.6%）、19 例（19.8%），PHH 分别发生5 例（5.2%）、4 例（4.2%），详见表2。

2.3 其他并发症与住院情况

比较两组患者术后输血率、术后并发症Clavien-Dindo 分级、术后感染率、术后肝功能衰竭率及住院费用等，差异无统计学意义（P＞0.05），两组均无患者死亡。常规组与抗凝组术后拔出引流管时间和住院时间差异有统计学意义（P＜0.05），抗凝治疗延长了患者的拔管时间和住院时间，详见表2。

2.4 止血药对VTE 发生率的影响

本研究中常规组患者有13 例使用了止血药物，1 例发生了VTE，VTE 发生率为7.7%，未使用止血药的患者中有4 例发生VTE，发生率为4.8%，P=0.525，差异无统计学意义，详见表3。

2.5 影响抗凝治疗后出血因素分析

分析了28 个可变参数。根据单变量分析，证实以下临床特征与肝切除患者抗凝治疗后出血有关：高血压、手术时间，术中出血量、术前胆红素、术后胆红素（表4）。在Logistic 回归分析中，高血压、手术时间、术中出血量是影响患者术后抗凝治疗出血风险的独立危险因素（表5）。高血压患者与正常患者的总出血率分别是42.9%、13.3%。手术时间≥3 h 与手术时间＜3 h 的患者总出血率分别是27.3%、3.3%。术中出血量≥400 mL 患者与术中出血量＜400 mL患者的总出血率分别是36.7%、16.1%。

表1 两组患者基本临床特征

表2 两组患者术后资料

表3 止血药对VTE 发生率的影响

2.6 抗凝治疗对患者凝血功能的影响

在两组患者凝血相关指标的比较中，血小板、纤维蛋白原差异无统计学意义（P＞0.05），INR、APTT、D-二聚体相比差异存在统计学意义（P＜0.05），抗凝组患者的INR、APTT、D-二聚体水平低于常规组。两组患者术后血小板低于术前，术后INR、D-二聚体较术前升高，术后Fib 术后第1 天降低，术后第3 天升高，术后第5 天回落至术前水平；常规组APTT 术后较术前升高，而抗凝组则手术前后无明显变化，详见表6、图1～5。

图1 两组患者围手术期PT 水平

图2 两组患者围手术期INR 水平

图3 两组患者围手术期APTT 水平

图4 两组患者为手术期FIB 水平

图5 两组患者围手术期D-二聚体水平

3 讨 论

VTE 是外科常见的并发症，其会危及患者的生命安全，显著延长患者术后住院时间、增加住院费用和死亡率［19］。由于肝脏是合成机体主要凝血因子的器官，其血供极为丰富，肝切除术后引起的凝血功能紊乱等增加了患者术后出血的风险，曾经肝外科医生对肝切除术后的保护性抗凝持消极态度。直到近年来的研究认为VTE 的发生超过术后出血事件并与死亡率密切相关，常规肝切除术后VET 的化学预防逐渐得到支持［20］。

表4 肝切除患者抗凝治疗术后出血危险因素的单因素分析（n）

表5 肝切除患者抗凝治疗出血危险因素的多因素分析

表6 患者围手术期凝血功能

在本研究中，抗凝组和常规组VTE发生率分别是2.1%vs.5.2%，P=0.441，两者差异没有统计学意义，这与既往的大多数研究认为抗凝治疗可以降低VTE的发生率不同［9］。我们认为既往研究大多为回顾性分析，其抗凝治疗为临床医生经验性用药，本研究为术后常规用药，采用的抗凝药物剂量较低，可能影响抗凝效果。此外，两组患者VTE发生率的差异没有统计学意义可能是本研究样本量不足引起的，本研究中对照组患者的VTE发生率较文献报道水平偏低，使研究需要更多的样本量。因此，虽然两组VTE发生率的差异没有统计学意义，但我们认为抗凝治疗依然有降低VTE发生率的趋势。

在出血风险的研究中，Hayashi［13］的研究则发现术后预防性使用抗凝药物会增加出血率（26.6%vs.8.5%），而 Yamashita［21］等人研究结果显示抗凝治疗与未抗凝治疗出血率无差异，本研究结果与后者一致，抗凝治疗未增加患者的出血风险。在抗凝治疗患者术后出血的影响因素的分析中，我们发现高血压、手术时间≥3 h、术中出血量≥400 mL是肝切除术后出血的危险因素，因此，对此类患者是否进行抗凝治疗要谨慎选择。既往研究也有研究认为高血压、手术时间长、术中出血量大会增加患者的术后出血风险，但在手术时间和术中出血量的临界值有较大差异［22］。对于其他并发症的发生情况，本研究与大多研究一致认为抗凝治疗不会增加患者术后并发症发生率［8，9］。

此外，我们的研究发现抗凝组患者的术后INR、APTT 术后升高幅度较常规组减轻，但具体机制尚不清楚。既往研究发现，肝切除术后第3～5 天患者的INR 升高、APTT 延长，但血栓弹力图显示血液呈现高凝状态，表明INR、APTT 等未能全面反映肝切除术后患者的凝血状态，但其分子生物学机制尚未阐明［23］。因此，本研究中抗凝治疗减轻肝切除患者术后INR、APTT 升高的分子机制需要进一步研究。抗凝治疗组D-二聚体水平低于常规组，与已有文献报道一致［24］，这一定程度上支持了抗凝治疗可以预防VTE 形成的结论。

本研究的一个重要缺陷是样本量不足，需要进一步增加样本量使结果更有说服力。此外，本研究未能采用盲法，研究人员的主观因素可能会对研究结果有一定的干扰。总之，我们的研究显示肝切除术后抗凝治疗对预防静脉血栓的形成是有效且安全的。