结直肠癌肝转移预后评分系统的现状及临床应用

张果，张瑞，陈进宏

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是中国第二常见的恶性肿瘤，占全部癌症病例的12.2%，死亡率位于第五位（8.6%）［1］。据统计，2018年全球CRC 患者多达180 万人［2］，其中约50%的患者最终会发生肝转移［3］。有效的全身治疗和积极的包括手术在内的局部治疗，是提升结直肠癌肝转移患者疗效的关键。肝切除术为结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）患者提供治愈和长期生存的机会［3］，但在肝切除术后两年内的再次复发率仍大于50%［4］，肝切除术后复发是导致结直肠癌肝转移患者死亡的主要原因。不同复发风险的患者治疗选择有所不同，因此建立有效的CRLM 预后评分系统，以指导其个体化治疗至关重要。1999 年Fong等人提出的用于预测CRLM复发及生存的评分系统——临床危险评分（clinical risk score，CRS）［5］目前应用最为广泛。近年来，随着对疾病认识的加深，以及肿瘤分子生物学的发展，临床研究者又提出多个结合临床特征和分子生物学指标的CRLM 预后评分系统，预测准确性进一步提升。临床医生通过使用预后评分系统将病人分层，可使治疗方案更加个体化，延长患者总体生存时间。本文对CRLM 预后评分系统的发展现状及临床应用做一综述。

1 CRLM 预后评分系统的建立及发展

1.1 Nordlinger 评分

1996 年，Nordlinger 等人分析 1568 位 CRLM 患者的临床数据，通过单因素和多因素分析研究不同因素的预后价值，提出Nordlinger Score 评分系统［6］。该评分系统包含 7 个危险因素：年龄＞60 岁（1 分）、原发灶分期为T4 或N+（1 分）、无病间隔期＜2 年（1 分）、CEA 水平＞200 ng/mL（1 分）、最大肝转移灶直径≥5 cm（1 分）、转移数目≥4 个（1 分）、手术切缘＜1 cm（1 分）。根据总分将患者分为三个风险组，其2 年生存率有着显著的差异：0～2 分为 79%，3～4 分为 60%，5～7 分为 43%。Nordlinger评分是最早的CRLM 患者肝转移切除后预后风险评估系统，纳入临床实践中易得的患者、肿瘤及手术特征，简单有效。

1.2 CRS 评分

1999 年Fong 等人通过分析1001 例肝切除后CRML 患者的临床及病理资料，建立CRS 评分系统［5］，包括5 个危险因素：原发灶分期N+（1 分）、无病间隔期＜12 个月（1 分）、肝转移＞1 个（1 分）、最大肝转移灶直径＞5 cm（1 分）、癌胚抗原（CEA）＞200 ng/mL（1 分），危险因素越多，生存率越低。0分者5 年生存率 60%，而 5 分者仅为 14%，0～2 分者与3～5 分者的5 年生存率分别为47%与24%，中位生存时间分别为74 个月与22 个月。相较于Nordlinger 评分，CRS 评分纳入的危险因素更少，术前即可获得，但仍可将低、中、高风险患者有效区分开来，较Nordlinger 评分更为简便实用。

在CRS 评分后，有多个临床预后评分系统被相继提出。Iwatsuki 等人于1999 年将转移灶分布在肝两叶这一危险因素加入评分系统［7］；2004 年Nagashima 等人及2008 年Rees 等人考虑了肝外转移对预后的影响［8，9］，但这些评分并未被广泛使用。

1.3 m-CS 评分

CRS 等传统临床评分系统不包括肿瘤分子生物学信息，而RAS 基因突变在CRLM 患者中常见，约占20%～40%，与预后不良有关。Vauthey 等人研究发现RAS 基因突变的CRLM 患者3 年生存率为52.2%，低于RAS 基因野生型患者（81%）［10］。2017 年Brudvik 等人将RAS 突变这一危险因素加入评分体系，对CRS 评分进行改良，建立m-CS 评分［11］。该评分纳入了以下三个危险因素：KRAS 突变（1 分）、原发灶分期N+（1 分）、最大肝转移灶直径＞5 cm（1 分），m-CS 评分在相差1 分的风险分组之间的总体生存率即有显著差异，而传统评分为0 和 1、1 和 2、3 和 4 的患者之间没有显著生存差异，m-CS 评分相较传统评分更优。

1.4 肿瘤负荷评分

2018 年Kazunari 等人提出了一种新的模型——肿瘤负荷评分（tumor burden score，TBS）［12］。用与最大肿瘤尺寸（x 轴）和病变数目（y 轴）相交的笛卡尔平面上距原点的距离定义，即：

并以扇形区域区分TBS＜3、3≤TBS＜9、TBS≥9 的 1、2、3 区，即低、中、高风险分组。Kazunari 等人使用了来自亚洲和欧洲的2 个外部队列验证了TBS 模型，其曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.669，在预测总体生存率（overall survival，OS）方面优于最大肿瘤大小（AUC=0.619）和肿瘤数目（AUC=0.595）。随着TBS 的增加，生存率逐渐下降（1 区、2 区和 3 区的 5 年生存率分别为 68.9%、49.4%和25.5%，P＜0.05）。

其后，Mao等人基于TBS模型，加入手术切缘因素进行改良，发现R0切除患者有着更好的预后［13］，进一步提高预测准确性。

1.5 GAME 评分

2018 年 TBS 模型提出后，Margonis 等人在 TBS模型基础上建立一个新的预后评分系统：GAME（Genetic and Morphological Evaluation）［14］。研究人员对约翰霍普金斯医院（JHH）接受CRLM切除术的一组患者进行分析，以寻找可在手术前评估患者总生存期（over all survival，OS）的独立预测因素，随后整合为CRLM 预后预测模型，并在外部患者队列中进行验证。GAME根据以下预测因素为每个患者评价预后得分：KRAS 突变（1 分）、CEA≥20 ng/mL（1 分）、原发瘤淋巴结转移（1 分）、TBS 值在3 至8 之间（1 分）或大于9（2 分）和肝外转移（2 分），依据得分将患者分为低风险组（0～1 分）、中风险组（2～3 分）及高风险组（≥4分）。JHH队列中，高风险组的5 年OS 为11%，而低风险组为73.4%。在JHH和MSKCC 的队列中（747 例患者）GAME 评分的预测能力均优于CRS 评分，证实了GAME 评分的有效性。GAME 是一个综合形态学变量（TBS）和肿瘤分子生物学特征（KRAS 突变）的预后评分系统，在结直肠癌化疗+靶向药物的辅助治疗时代具有更强的预测效能。

1.6 m-TBS 及 CERR 评分

2020年Chen等人基于中国患者队列，对TBS及GAME进行改良，提出了CERR预后预测体系［16］：向TBS中引入CRLM双叶转移的系数，改良为mTBS：

A=转移瘤最大直径

B=转移瘤数目

e（自然常数）=2.71828

并将 KRAS 突变修改为 KRAS、NRAS 或 BRAF突变，将CEA指标修改为CEA或CA19-9指标，具体评分如下：KRAS/NRAS/BRAF 突变的肿瘤（1 分）、原发性肿瘤淋巴结转移（1 分）、肝外转移（1 分）、CEA＞200 ng/mL 或CA19-9＞200 U/mL（1 分）、mTBS在5到11之间（1分）或12以上（2分）。按其总分分组：低风险组（0～1 分）、中风险组（2～3）、高风险组（≥4）。其中低风险组3 年无复发生存期（relapsefree survival，RFS）为 39.90%，中位生存期为 23.7月；中风险组3 年RFS 为21.96%，中位生存期为12.7 个月；高风险组 3 年的 RFS 为 9.77%，中位生存期为7.3 个月。在该文章所使用的中国患者队列中，CERR 评分体系较CRS 及GAME 相比具有更好的预后预测能力。

为了利于各个评分系统的比较，将常用的CRLM 预后评分系统列表如下，见表1。

2 CRLM 预后评分系统的临床应用

2.1 预测CRLM 患者预后

经过20 余年的应用，CRS 评分受到了临床医生的广泛认可。2004 年Mann 等人验证它可以准确地预测患者的预后和生存［16］。2012 年 Shin 等人的研究发现，在肝切除后接受辅助治疗的患者中，CRS 低（CRS≤2）和高（CRS＞2）的患者的5 年生存率分别为88.5%和11.5%，有显著差别；在初始不可切除的CRLM 患者中，化疗后CRS 分数降低、并且最终接受手术切除的患者预后较优［17］。在我国，2015 年闰晓峦等人对比各个评分体系发现，Nordlinger 评分和CRS 评分在预测CRLM 患者术后总生存的准确性具有显著差异（P＜0.05），CRS 评分一致性指数为0.903，较Nordlinger 评分的0.872更高，预测效果最优［18］。

2.2 提升肝脏转移灶的检出率

CRLM 肝脏转移灶多为多发，目前诊断依赖于肝脏增强磁共振或CT。肝脏转移灶的R0 切除是提高CRLM 疗效的关键，然而术前的影像学资料尚无法保证发现所有病灶，术中仔细探查以及术中B 超的应用有助于发现更多病灶，避免遗漏，对于肝转移风险高的患者更应注意。

早在 2001 年，Jarnagin 等人分析 103 例计划根治性切除的CRLM 患者病例，在剖腹行部分肝切除术之前进行腹腔镜检查，并分析CRS评分与探查结果、住院时间和住院费用间的关系［19］。研究发现，26 例患者存在术前影像学检查未发现的无法切除病灶，而通过腹腔镜探查发现14例，使其中10例患者免于接受开放手术。该研究还发现，CRS≤2 分的患者中，通过腹腔镜发现不可切除病灶的仅有12%，而CRS＞2 分的患者中有42%通过腹腔镜检查发现了不可切除的病灶；绝大多数CRS≤2 的并无法从腹腔镜检查中获益，而对CRS＞2 的患者术前进行腹腔镜探查则可使一部分患者避免接受不必要的剖腹手术，减少住院时间及治疗费用。2010 年Shah 等人研究发现，在术前进行腹腔镜探查+肝脏超声检查（Staging laparoscopy and laparoscopic ultrasound，Lap+LUS）能够发现一部分无法切除的病灶，在CRS≤2 分的患者中有7%发现了不可切除病灶，CRS＞2 分的患者中有24%发现了不可切除的病灶；由此说明，CRS＞2的患者可在术前进行Lap+LUS 检查以避免接受不必要的剖腹手术［20］。

表1 不同CRLM 预后评分系统的比较

随着影像学技术的进步，术前诊断的结果也越来越准确，而肝脏手术技术的不断完善，术中才发现不可切除病灶的概率也在降低。然而基于可靠的CRLM 预后评分系统，对高危患者更多关注，可能有助于发现影像学遗漏的病灶，提高肝脏转移灶的“真正R0 切除率”。

2.3 指导辅助治疗及新辅助治疗

CRLM 患者的疗效提升，同样也依赖于有效的全身治疗。然而，不必要和过度的全身辅助治疗不能提升疗效，还会对患者身体状况造成损害。目前对于结直肠癌患者，Ⅰ期和无高危因素的Ⅱ期患者并不主张术后辅助化疗，IDEA 研究也建议对Ⅲ期结直肠癌患者术后化疗时间可以缩短到3 个月［21］。CRLM 患者属于Ⅳ期，常规推荐术后辅助化疗。然而，2020 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布一项结直肠癌肝转移患者肝切除术后接受mFOLFOX6 化疗或单纯肝切除术的随机Ⅱ/Ⅲ期临床研究（JCOG0603 研究），结果却显示CRLM 患者肝切除术后采取辅助性mFOLFOX6 化疗并不获益［22］。2014 年，Rahbari 等人对 297 例 CRLM 术后患者进行了分析，发现在CRS＞2 的高危患者中，术后辅助化疗显著提高生存率，而CRS≤2 的患者接受辅助化疗后无明显受益［23］。因此，基于有效预后评分系统，CRLM 患者术后辅助治疗个体化选择值得期待。

CRLM 患者是否需要新辅助治疗，以及新辅助治疗的方案，同样是这一领域热点问题。EPOC（40983）研究的中期结果显示围手术期化疗可显著延长初始可切除CRLM 的无进展生存期（progression-free survival，PFS）［24］，然而其长期结果却显示围手术期化疗并不能明显改善长期预后［25］。New EPOC研究显示，CRLM患者术前使用西妥昔单抗联合化疗不能延长 PFS［26］，据此，NCCN 指南将靶向药物在CRLM 新辅助治疗方案中剔除［27］。而ESMO 指南却认为，对于生物学行为差、手术难度大的CRLM 患者，建议使用包括靶向药物在内的新辅助治疗方案［28］。2015 年，Ayez 的研究分析了363 例 CRLM 手术患者，并依据 CRS 评分分组，在低CRS（CRS≤2）组中，接受新辅助化疗和未接受新辅助化疗的患者之间的中位OS 无显著差异，在高 CRS（CRS＞2）组中，接受新辅助化疗和未接受新辅助化疗的患者之间的OS 差异显著。该研究认为高CRS 患者可以受益于新辅助化疗，而对于低CRS 患者，新辅助化疗可能并无益处［29］。Ninos 等人发现，对于新辅助化疗前的患者CRS 评分的预测效能较差，但是在新辅助化疗后重新评估CRS 仍可用于预测预后［30］，说明了对于新辅助化疗的敏感性也是预测患者预后的重要因素，拓宽CRS 评分在目前CRLM 患者中应用的范围。基于有效预后评分系统将CRLM 患者进行分层，探讨新辅助治疗的必要性以及具体方案，应该有助于CRLM 患者疗效的进一步提升。

3 总结与展望

二十余年中，CRLM 预后评分系统的不断更新换代，与其诊断及治疗手段的进步密不可分。Nordlinger 和Fong 等人提出的评分体系根据80 年代和90 年代接受手术的患者得出，仅包含患者个人特征、简单的肿瘤特征及手术信息。当时CRLM患者接受肝切除的指征更严格，围手术期治疗手段有限，因此Nordlinger 和CRS 评分用于现代患者存在局限性。在后续的各种改良评分中，患者年龄均未成为预后的不良因素，说明目前对于CRLM患者，年龄并不是绝对的全身治疗与手术治疗的禁忌。Kerstin 等人发现，在接受新辅助化疗的患者中，包含肝外转移因素的Nagashima 评分的评估效果更优［31］。Brudvik 等人将 RAS 突变这一危险因素加入评分体系建立的m-CS 评分相较传统评分更优，说明了在CRLM 综合治疗的时代，RAS 突变对于CRLM 患者预后影响的重要性。

影响CRLM 预后的因素多种多样，评分体系也应随着诊断及治疗手段的变化不断完善。随着影像资料三维重建技术的发展，对肿瘤形态的描述越来越精准；除此之外，不同原发灶位置（左半结肠/右半结肠）已被证明有着截然不同的分子生物学特点，并与CRLM 患者预后相关，在预后评分体系中加入原发灶的位置因素，或可更精确地预测患者复发风险［32］。未来免疫治疗的普及，势必会进一步提高CRLM 患者预后，并影响具有较好预后的患者特征。可以想见在未来，在肿瘤免疫、代谢、表观遗传等方面，每一个新发现的治疗靶点和药物，都可能会有一批对其敏感的患者因此获益。在精准医学时代，肿瘤预后评分体系不断完善可以更好地帮助临床医生判断CRLM 病人预后，避免过度治疗或治疗不足，使用更个体化的方法延长患者生命。