FGF23基因多态性与妊娠期糖尿病易感性相关性分析

刘佳伟

【摘要】 目的：探討成纤维细胞生长因子23（FGF23）多态性与妊娠期糖尿病易感性相关性。方法：选取2018年8月-2020年8月佳木斯市妇幼保健院收治的200例妊娠期糖尿病患者作为观察组，另选取同期来佳木斯市妇幼保健院体检的200例健康孕妇志愿者作为对照组。应用ELISA法对两组进行血清FGF23水平检查，对比两组患者血清FGF23水平，对比两组孕妇FGF23基因rs7955866、rs12255372各基因型及等位基因频率比较，并比较妊娠糖尿病患者FGF23基因rs12255372和rs7955866各基因型患者临床指标，最后进行回归性分析。结果：两组血清FGF23水平对比，差异有统计学意义（P<0.05）;两组FGF23基因rs7955866各基因型比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组基因频率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因频率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中，FGF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于携带GG基因患者，差异有统计学意义（P<0.05）。对上述单因素分析中差异有统计学意义的指标与FGF23纳入回归分析，FGF23为GDM的危险因素（P<0.05）。结论：FGF23为妊娠期糖尿病的危险因素，rs12255372和rs7955866点位基因与妊娠期糖尿病的易感性具有相关性。

【关键词】 FGF23基因 多态性 妊娠期糖尿病 易感性

Correlation Analysis between FGF23 Gene Polymorphism and Gestational Diabetes Mellitus Susceptibility/LIU Jiawei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（24）： 0-039

[Abstract] Objective： To investigate the correlation between fibroblast growth factor 23 （FGF23） polymorphism and gestational diabetes mellitus （GDM） susceptibility. Method： A total of 200 cases of GDM patients treated in Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital from August 2018 to August 2020 were selected as the observation group， and 200 healthy pregnant women volunteers who came to Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital for physical examination in the same period were selected as the control group. The levels of serum FGF23 in two groups were detected by ELISA， the levels of serum FGF23 in two groups were compared， the genotypes and allele frequencies of FGF23 gene rs7955866 and rs12255372 were compared between two groups， and the clinical indexes of gestational diabetes patients with FGF23 gene rs12255372 and rs7955866 were compared， finally， regression analysis was carried out. Result： There was statistical significance in serum FGF23 levels of two groups （P<0.05）. There was significant difference in genotypes of FGF23 gene rs7955866 between two groups （P<0.05）; there was no significant difference in gene frequency between two groups （P>0.05）. There were no significant differences in genotype distribution and allele frequency of FGF23 gene rs12255372 in two groups （P>0.05）. In the observation group， OGTT 1 h blood glucose in patients with FGF23 gene rs7955866 GA genotype was significantly higher than that in patients with GG gene （P<0.05）. The indicators with statistically significant differences in the above univariate analysis and FGF23 were included in the regression analysis， and FGF23 was a risk factor for GDM （P<0.05）. Conclusion： FGF23 is a risk factor for gestational diabetes mellitus. rs12255372 and rs7955866 point genes are associated with susceptibility to gestational diabetes mellitus.

[Key words] FGF23 gene Polymorphism Gestational diabetes mellitus Susceptibility

First-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.24.009

妊娠期糖尿病（GDM）是一种产科常见并发症，也是糖尿病的一种特殊类型，指在妊娠期首次出现的糖代谢异常症状，近年来我国GDM发病率有明显的增高趋势。GDM易导致羊水过多、妊娠期高血压疾病、巨大儿等，且极易在孕妇分娩后发展为2型糖尿病，对母婴健康均有极大威胁[1-2]。当前认为，GDM的发病原因包括自身免疫因素、脂肪细胞因子、代谢紊乱、炎性因子、遗传因素以及胰岛素抵抗等[3-4]。成纤维细胞生长因子23（FGF23）是最近几年新发现的成纤维细胞生长因子，通过骨细胞生成之后分泌入血，并利用调节机体的维生素D和钙磷代谢水平，参与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗以及糖脂代谢等多项生理反应，以此推测FGF23基因多态性可能与妊娠期糖尿病易感性具有相关性[5-6]。因此本文选取2018年8月-2020年8月佳木斯市妇幼保健院收治的200例GDM患者作为研究对象，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年8月-2020年8月佳木斯市妇幼保健院收治的200例GDM患者作为观察组，另选取同期来佳木斯市妇幼保健院体检的200例健康孕妇志愿者作为对照组。纳入标准：观察组均诊断为GDM，对照组为健康孕妇;均无麻醉禁忌证;孕前无糖尿病。排除标准：合并肢体语言障碍;多胎;胎儿发育异常;合并精神类疾病;合并心血管系统疾病;合并内分泌疾病。所有入选产妇均自愿并签署知情同意书，且经佳木斯市妇幼保健院医学伦理学委员会批准同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集两组年龄、体质量指数（BMI）、孕期体质量增加值、血清总胆固醇（TCHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等相关临床资料。

1.2.2 基因多态性检测 DNA提取方法：留取一部分外周静脉血作为标本，在-20 ℃冷冻保存，并应用北京天根生化科技有限公司DNA提取试剂盒提取全血基因组DNA，最终将样本在-80 ℃冷冻箱内进行冷冻保存。基因点位筛选方法，依照基因分型结果，应用Haploview 4.2软件，依照r2≥0.8，且最小等位基因频率>0.1标准，选取rs12255372和rs7955866两个标签SNP位点。

1.2.3 PCR扩增条件 rs12255372，95 ℃预变性5 min后进行下序循环，94 ℃变性30 s，60 ℃退火15 s，72 ℃延伸30 s，共32个循环，最后72 ℃下延伸8 min;rs7955866，95 ℃预变性5 min后进行下序循环，94 ℃变性30 s，54 ℃退火15 s，72 ℃延伸30 s，共32个循环，最后72 ℃下延伸10 min。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，正态分布计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;采用logistic回归分析上述指标与患者预后的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，平均年龄（37.1±2.4）岁，平均孕周（38.5±2.6）周，平均体重（64.8±7.6）kg;初产妇98例，经产妇102例。

对照组，平均年龄（38.4±2.5）岁，平均孕周（38.2±2.5）周，平均体重（62.2±7.5）kg;初产妇114例，经产妇86例。两组一般资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组血清FGF23水平比较 观察组血清FGF23水平为（379.38±56.38）ng/L，对照组为（273.28±87.84）ng/L，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 两组FGF23基因rs7955866各基因型及等位基因频率比较 两组FGF23基因rs7955866各基因型比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组基因频率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.4 两组FGF23基因rs12255372各基因型及等位基因频率比较 两组FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因频率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.5 观察组FGF23基因rs7955866各基因型患者临床指标比较 因为rs12255372对照组患者只有一种基因类型，因此本文选取rs7955866的GG和GA基因型进行比较分析。观察组中，FGF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于携带GG基因患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.6 GDM可疑危险因素的多因素非条件logistic回归分析 对上述单因素分析中差异有统计学意义的指标与FGF23纳入回归分析，FGF23为GDM的危险因素（P<0.05），见表4。

3 讨论

GDM属于女性妊娠期間常见的并发症，一般孕妇体内的血糖代谢水平会随着孕周的增加而不断变化，从而对母婴身体健康产生严重影响。目前国内外对于FGF23基因与GDM的发生关系进行了相关研究，发现FGF23水平上升会诱发多种疾病，如多发性骨纤维结构不良、骨瘤性骨软化症、家族性肿瘤样钙沉着症以及慢性肾病等[7-9]。相关研究显示，FGF23基因多态性与GDM的发生具有明显相关性，而其中rs12255372和rs7955866位点与GDM最相关[10-12]。

本研究结果显示，两组血清FGF23水平对比，差异有统计学意义（P<0.05）。肖晓芬等[13]研究表明，慢性肾病患者循环中，FGF23水平升高与肾功能减退导致的肾小球滤过率下降有关，同时随着慢性肾病进展，患者机体内的FGF23的降解水平并未发生明显变化，由此假设慢性肾病患者体内FGF23的升高与成骨细胞分泌增加有关，与本研究结果结果基本一致。两组FGF23基因rs7955866各基因型比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组基因频率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。rs7955866是位于外显子区域的一个错义突变位点，可导致蛋白编码过程中一个蛋氨酸转变为苏氨酸，直接影响FGF23表达水平和活性，具有明确生物学效应[13-16]。两组FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因频率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。因为rs12255372对照组患者只有一种基因类型，因此本文选取rs7955866的GG和GA基因型进行比较分析。观察组中，FGF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于携带GG基因患者，差异有统计学意义（P<0.05）。相关研究显示，孕妇年龄、体质量指数、FPG与妊娠期糖尿病有着明显关系[17-18]。对上述单因素分析中差异有统计学意义的指标与FGF23纳入回归分析，FGF23为GDM的危险因素（P<0.05）。本研究中未发现rs12255372和rs7955866点位基因与妊娠期糖尿病的易感性具有相关性。相关研究显示，携带rs7955866等位基因会增加糖尿病肾病的发病率[19-20]。本研究可能因为研究人数有限，存在结果偏差的现象，而且FGF23还包括很多个多态性点位，可能其他点位与妊娠期糖尿病患者具有相关性，还需要进一步进行研究

综上所述，FGF23为妊娠期糖尿病的危险因素，rs12255372和rs7955866点位基因与妊娠期糖尿病的易感性具有相关性。

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（收稿日期：2020-10-20） （本文编辑：程旭然）