幽门螺杆菌感染治疗的研究进展

周 汀 刘 斌 李善高

幽门螺杆菌(Hp)是较常见的传染性病原体，在世界范围内有很高的感染率和复发率，全球Hp感染率为19%～88%，年复发率为1.75%～2.4%，并且呈逐年递增的趋势；发展中国家的Hp感染率高达90%，且年复发率远高于发达国家，这与地理位置、患者的年龄、卫生状况和社会经济状况等各种因素相关[1-4]。患者通常在儿童时期就已感染，如不及时治疗则终生持续，虽然大多数感染者终生无症状，但仍有15%～20%感染者会发展为严重的疾病[5]，包括胃和十二指肠溃疡、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)和胃腺癌[6]。此外，研究证实Hp感染亦与非消化系统疾病的发生、发展有关，如皮肤系统、心血管系统、内分泌系统、血液系统、呼吸系统、神经系统等[7]。此外，Hp感染与恶性疾病密切联系。1994年世界卫生组织(WHO)将Hp归为Ⅰ类致癌物，Hp约占弥漫型胃癌及MALT病因的60%～80%，动物模型研究显示，早期根除Hp可预防胃癌前病变的发展和胃癌的发生[8]。京都全球共识指出，根治Hp可作为胃癌的一级预防措施[9]。另有研究表明根除Hp可有效治疗约75%的早期MALT患者[10]。此外，Hp存在传染性，需治疗所有Hp感染者，除非存在抗衡因素(根除风险远远大于获利，如75岁以上高龄老人、12岁以下儿童、孕妇及哺乳期妇女、严重慢性疾病患者等)，针对Hp感染的治疗已成为学者们研究的重点及热点。

Hp于1983年被首次分离，针对Hp感染的治疗方案经过不断完善和改良，目前普遍被认可的是四联方案[质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+两种抗生素，疗程14 d][11]。虽然该方案的安全性及有效性受到了肯定，但其在临床实践中仍存在不足且较难克服，主要包括：(1)耐药性增加 由于抗生素的应用不规范，Hp耐药性问题日益突出，研究报道Hp对四环素、阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药率分别为0～12.9%、5.5%～9.5%、17.8%～42.1%、27%～41.7%%和29.5%～96.78%，多药耐药(MDR)率为25.2%，一线方案的根治率降至75%以下[12-16]。(2)药物成本较高 药物品种多、剂量大、疗程长，以及根治失败率、复发率的升高，加重了患者的医疗费用负担。(3)依从性较差 服药步骤繁琐且注意事项较多，患者的依从性较差[17]。因此，亟需寻找根除药物的替代品。本文就目前国内外Hp感染治疗方案的研究进展作一综述。

1 沃诺拉赞

沃诺拉赞(VPZ)是一种新型的钾离子竞争性酸阻断剂，与常用的PPI相比，其具有更强和更长时间的活性，从而可提供比PPI更快、更有效的抑酸作用[18]，其药代动力学特征不受CYP2C19基因多态性(SNP)的影响[19]，具有酸稳定性和水溶性，可在给药后迅速达到血浆水平峰值[20]。PPI需要3 d以上才能达到完全的抗酸分泌作用，而VPZ基本上在第1天就能达到完全的效果[21]。目前VPZ已在日本上市，在临床试验中取得了令人满意的疗效。如Suzuki等[22]的双重方案(VPZ 20 mg+阿莫西林750 mg，每日2次，疗程7 d)的Hp根除率达87.1%。而Furuta等[18]的另一种双重方案(VPZ 20 mg每日2次+阿莫西林500 mg每日3次，疗程7 d)的Hp根除率更高(92.9%)，并认为无需使用第2种抗生素。基于VPZ的双重疗法可能是近年来研究的突破，通过使用较少的抗生素和较短的治疗时间来获得令人满意的Hp根除率。此外，Hp根除治疗中减少抗生素的使用可避免其所引起的肠道菌群组成变化和营养不良[23]。与基于PPI的方案相比，基于VPZ的方案具有明显的优势，根除率更高，不良事件发生率相似，且不论患者年龄大小，其安全性均较高[19]。基于VPZ的二线Hp根除方案(阿莫西林750 mg+甲硝唑250 mg+VPZ 20 mg，每日2次，疗程7 d)可能是首选方案[24]，但在临床实践中也存在限制：(1)VPZ只在一部分国家和地区有售；(2)该方案不能用于青霉素过敏的患者，故应在患者中进行抗菌药敏试验，以优化根除Hp治疗方案。

2 三合一胶囊

一项纳入60例患者以埃索美拉唑+Pylera○R为根除方案[三合一胶囊Pylera○R(甲硝唑125 mg+四环素125 mg+140 mg次柠檬酸铋，每日4次，每次3粒)与埃索美拉唑(40 mg，每日2次)联合应用10 d]的研究中，意向治疗(ITT)分析和按协议(PP)分析的根除率分别为93.7%和96.6%[25]。另一项研究表明，无论PPI的剂量和类型如何，Pylera○R与PPI合用的Hp根除率均≥90%[26]。这些研究为临床灵活用药及降低成本提供了参考。Pylera○R是一种有效且安全的治疗方法，应被视为根除Hp的一线治疗选择[27]。总而言之，三合一胶囊是一项重大创新，不必全天使用不同的给药时间表来管理多种药物，但其也存在局限性，如疗程较长，需要一天多次给药，依从性管理方面也受到质疑，可能间接影响根治率。

3 新型抗生素

尽管有适当的根除方案，但仍有5%～10%患者持续感染[28]，因此亟需研发对Hp有抗菌活性的新型抗生素。喹诺酮类(西他沙星)和恶唑烷酮类似物(sy142)目前已在临床上探索使用并初见成效。喹诺酮类抗生素一般不用于对Hp感染的初治，多用于初治失败的补救治疗。在近年来的一项研究中，采用VPZ 20 mg+阿莫西林750 mg+西他沙星 100 mg(每日2次，疗程7 d)方案治疗，ITT分析和PP分析的Hp根除率分别为75.8%和83.3%[29]，具有临床应用前景。另有研究表明sy142具有很好的抗菌活性，具备很强的抗分枝杆菌潜力，是治疗Hp感染的极佳候选者[30]，但目前临床研究尚处于初步阶段。目前的研究证实了新型抗生素的优越性，其可能会在Hp根除方案中替代某些抗生素，但还需进一步研究其毒性、体内疗效和抗菌谱。

4 益生菌

益生菌抑制Hp感染的机制包括对营养的竞争，杀菌物质的产生，对黏附的竞争性抑制，以及对机体功能和免疫力的刺激[31]。加入益生菌的目的是改变肠道菌群，以期改善Hp根除治疗的效果，减少抗生素治疗的不良反应(如腹泻)[21]。荟萃分析显示，通过ITT分析和PP分析，将益生菌添加到三联方案(克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑+PPI，疗程7～14 d)中，Hp根除率均可提高>12%[32]。此外，近年来的一项研究显示，益生菌将不良事件(消化不良、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等)的发生率从28.2%降至12.8%[33]。然而，益生菌用于抗Hp治疗也存在局限性：(1)不建议将益生菌作为根除Hp的单一治疗药物，而应作为辅助用药[34]；(2)用于Hp根除治疗的益生菌的特异性、剂量和持续时间，需要在今后的研究中得到进一步明确。

5 抗菌肽

抗菌肽(AMP)因其广谱抗菌活性、快速杀菌效应及特有的抗菌机制而引起了国内外学者们的广泛关注，其作为天然免疫的组成部分，负责保护机体免受病原体的侵害。研究发现，培西加南(Pexiganan)属于抗菌肽的合成类似物，具有广谱抗菌作用，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的杀菌作用，且杀菌速度极快，可在20 min内消除超过1×106CFU/mL的Hp；TP4是一种阳离子抗菌肽，Epi-1则是一种由石斑鱼合成的抗菌肽，TP4、Epi-i联合一种PPI使用可在60 min内杀灭99.9%的Hp[35]。具有抗Hp感染作用的抗菌肽，如果能找到快速且低成本的生产方法，则其在抗Hp感染方面有可能替代抗生素，特别是在后抗生素时代。

6 疫苗

研发有效的抗Hp疫苗的研究始于20世纪90年代初[17]，但既往对Hp疫苗候选者的试验处于早期阶段，缺少可靠的临床疗效报告。一项在中国儿童中进行的Ⅲ期临床试验显示，口服重组Hp疫苗的有效率达到71.8%，并且不良反应发生率较低，这为降低Hp感染率提供了新的选择，且该疫苗防止Hp感染的效果长达3年[36]。此外，新型的无毒佐剂(包括改良的细菌肠毒素或纳米颗粒)已被研发出来，不仅可提高疫苗的效果，而且有助于将候选疫苗投入临床[37]。疫苗可能是一种潜在的有效手段，可降低Hp感染率和减少未成功根除的病例数，可将其视为降低Hp感染率的未来方法，尤其是在发展中国家。研发人类疫苗需要对天然Hp感染产生的免疫反应，以及对Hp持续存在的机制进行深入的了解。

7 有潜力的治疗方法

除上述治疗方案外，以下几种设想同样值得期待。乙氧唑酰胺(EZA)因具有治愈胃溃疡的额外作用而在Hp研究领域引起了关注。研究显示，应用EZA可使98%患者的溃疡愈合，更为重要的是，治疗后2年，试验组患者的溃疡复发率(11%)明显低于传统抑酸药治疗组患者(34%～79%)，这与抗生素的疗效相近[38]。研究发现EZA可在体外杀死Hp[39]。鼠李糖脂(RHL)已被证明不仅可破坏生物膜结构，还可抑制细菌黏附。与RHL联合应用可显著提高抗生素破坏Hp生物膜的能力，尤其是RHL与阿莫西林及PPI联合应用可破坏95%以上的Hp生物膜，提示RHL可用作抗Hp的抗生素佐剂[40]。此外，抗肿瘤药物衍生物AS-1934显示出了选择性的抗Hp作用，且对肠道菌群无任何影响[41]。药用植物近年来亦被发现可尝试用于抗Hp感染的治疗中。临床前研究表明，姜黄素、槲皮素和大蒜素因存在抗Hp活性而成为胃癌治疗的良好候选药物，但后续仍需开展大量临床试验以确认其有效性[42]。

8 结语

Hp的危害不仅限于消化系统，大多数情况下建议早期根除。然而，根除Hp的传统治疗方案因地区、Hp感染率、成本-效益考量、抗生素耐药性、CYP2C19基因SNP而使Hp根除率存在差异[43]。在后抗生素时代，VPZ、三合一胶囊、益生菌、抗菌肽，以及疫苗和新型抗生素的研发具有抗Hp的潜力，且效果优于传统疗法，具有广阔的应用前景。然而，上述治疗方法目前仍存在局限性，需要深入探究和不断优化，期待在不久的未来寻找到成本低、根除率高且不良反应少的Hp感染治疗方案。