左旋多巴与帕金森病周围神经病变的研究进展

刘杰 陈佳琦 严旺

【摘要】 帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二大常见的神经退行性疾病，近年来帕金森病合并周围神经损害也越来越多地受到人们的关注。左旋多巴是治疗帕金森病的主要药物，多项研究表示口服左旋多巴可导致帕金森病周围神经病变发病率升高，但其发病机制尚不明确。本文从流行病学、发病机制、病理、临床表现、神经电生理、治疗方面论述左旋多巴与帕金森病周围神经病变的研究进展，为帕金森病周围神经病变治疗提供思路。

【关键词】 帕金森病 左旋多巴 周围神经系统疾病

Research Progress of Levodopa and Neuropathy in Parkinson Disease/LIU Jie， CHEN Jiaqi， YAN Wang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： -185

[Abstract] Parkinson disease （PD） is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer’s disease. In recent years， peripheral neuropathy （PNP） in patients with PD has attracted more and more attention. Levodopa is the main drug in the treatment of PD， however， several studies have shown that an increased prevalence of peripheral neuropathy （PN） in patients with PD and long history of Levodopa exposure， but its pathogenesis is still unclear. In this paper， the research elucidates the relationship between Levodopa and neuropathy in PD from epidemiology， pathogenesis， pathology， clinical manifestation， neuroelectrophysiology and treatment， providing reference for exploring new treatment strategies of neuropathy in PD.

[Key words] Parkinson disease Levodopa Peripheral neuropathy

First-author’s address： School of Medicine， Ningbo University， Ningbo 315211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.045

帕金森病（Parkinson disease，PD）是中老年人群中常见的神经退行性疾病，是一种累及中枢神经系统，最终影响运动系统的疾病[1]。近年来帕金森病合并周围神经损害也越来越多地受到人们的关注，其主要特征是远端感觉丧失，这可能会导致平衡和行动能力的问题。左旋多巴是治疗帕金森病的主要药物，但多项研究表示口服左旋多巴可导致帕金森病周围神经病变发病率升高[2]，目前其发病机制尚不明确，本文主要综述左旋多巴与帕金森病周围神经病变的研究进展。

1 流行病学

2008年，Toth等人首次描述了帕金森病患者周围神经病变的高患病率。有研究表明多发性神经病在帕金森病患者中的患病率高于年龄匹配的对照组[3]。最近由不同的研究小组证实了一种关联，他们报告PD患者周围神经病的患病率在38%～58%，而健康对照组为8%～9%[4]。各项研究帕金森病周围神经病患病率不同，这可能与采用不同的诊断标准有关[5-6]。左旋多巴作为PD的主要治療药物，对周围神经的损伤较为明显，目前左旋多巴疗法已被确定为神经病的危险因素[7]。多数研究显示帕金森周围神经损伤与左旋多巴的日剂量呈正相关[8]。多项研究也证实了多发性周围神经病、PD和多巴胺替代疗法之间的病理联系，估计高达55%的口服左旋多巴治疗的患者和75%的左旋多巴/卡比多巴肠道凝胶输注（Levodopa/Carbidopa Intestinal Gel Infusion，LCIG）的患者可能在病程中出现周围神经病的临床或亚临床体征[7，9]。文献[8]描述了长期（3年以上）较短期（3年以下）左旋多巴暴露的患者患周围神经病的风险增加了3.08倍，而长期接触左旋多巴可能会使周围神经病的风险增加2.38～3.08倍。

2 发病机制

目前发病机制尚不完全明确，下面对从左旋多巴的生化改变及左旋多巴引起肠道菌群改变进行叙述。

2.1 生化 左旋多巴是一类大的中性氨基酸，因溶解度低，多口服给药[10-12]。当左旋多巴经口服给药时，其在近端小肠中被吸收，通过L-氨基酸脱羧酶在肠道代谢多巴胺，只有大约30%的左旋多巴剂量到达体循环[12]。为了防止L-氨基酸脱羧酶引起的外周和肠道左旋多巴代谢，多数情况下将左旋多巴的脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）与左旋多巴同时使用[12]。在脱羧酶抑制剂存在下，左旋多巴的代谢主要通过儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）形成3-O-甲基多巴（3-O-methyldopa，3-OMD），该酶在肝脏和肾脏中具有最高的活性[11]。

左旋多巴通过儿茶酚胺-O-甲基转移酶接受S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-methionine，SAM）中的甲基代谢为3-OMD，进一步的新陈代谢导致同型半胱氨酸的形成，在依赖钴胺（维生素B12）和叶酸（维生素B9）的反应中，同型半胱氨酸被重新甲基化成甲硫氨酸，或者以吡哆醇（维生素B6）作为辅因子被代谢成半胱氨酸。同时吡哆醇（维生素B6）也是左旋多巴脱羧为多巴胺的辅助因子[7，13-14]。维生素B12是甲基丙二酰辅酶A（methylmalonic acid-COA，MMA-CoA）到琥珀酰辅酶A（SA-CoA）酶碳重排的重要辅助因子，缺乏维生素B12会导致甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）浓度升高[15]。

多项临床研究中，使用左旋多巴的PD患者与未使用者比较，血清维生素B12、叶酸和维生素B6水平降低，同型半胱氨酸和MMA水平升高[2，4，8，16]。血清同型半胱氨酸（Hcy）与多种疾病有关，其在周围神经病变中的潜在致病作用也得到了证实。高同型半胱氨酸血症本身可能具有潜在的神经毒性[17]，有研究提出高同型半胱氨酸似乎是周围神经病的独立危险因素[3，5]。帕金森病的周围神经病的严重程度与左旋多巴暴露和MMA水平呈正相关[9]。

2.2 左旋多巴与肠道菌群

2.2.1 帕金森病与肠道菌群 越来越多的证据表明微生物-肠-脑轴的调节异常可能与PD的发病有关。肠道菌群失调可能通过脑-肠轴影响中枢神经系统，肠神经系统和内分泌系统之间的双向通讯，以及肠道和大脑中免疫反应的调节[18]。肠道菌群失调可通过炎症反应等多种机制加剧了PD中α-突触核蛋白（α-Synuclein，α-SYN）的沉积，从而加剧神经退变，而且肠道菌群代谢产物可能会引发全身性促炎性免疫反应，诱导外周血中促炎细胞因子的增加[18-20]。

2.2.2 肠道细菌干扰左旋多巴生物利用度 肠道微生物区系可代谢左旋多巴，但外周产生的多巴胺不能通过血脑屏障，故而肠道菌群代谢左旋多巴可潜在地降低其生物利用度并导致副作用[21]。其主要代谢途径包括左旋多巴最初脱羧为多巴胺，然后通过明显的微生物脱羟反应将多巴胺转化为间酪胺[22]。具有酪氨酸脱羧酶（tyrosine decarboxylases，TDC）（乳杆菌属，主要是粪肠球菌）的肠道细菌可以在大鼠小肠中有效地将左旋多巴羧化为多巴胺[23]，文献[24]得出结论，TDC基因的自然变异与大鼠血液中左旋多巴水平呈负相关，与PD患者左旋多巴的每日剂量需求呈正相关。文献[21]用富集培养的方法分离出了一株多巴胺脱羟基的惰性埃格特氏菌，转录学将这种活性与一种依赖钼辅因子的多巴胺脱羟化酶联系起来。但是，肠道细菌基因组中这种酶的存在与多巴胺代谢无关，另外，他们在多巴胺脱羟化酶基因中发现了预测活性的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）。粪肠球菌、TDC和多巴胺脱羟化酶的单个SNP与帕金森病患者复合肠道微生物中的左旋多巴和多巴胺代谢相关，表明这些微生物、基因、酶甚至核苷酸在这一环境中是相关的。粪肠球菌已报道具有免疫调节特性[25]。有研究证明粪肠球菌通过增加结肠上皮细胞中的白细胞介素-10（IL-10）——一种抑制细胞因子合成的因子来改善结肠炎，IL-10是维持肠道稳态所必需的细胞因子[26]。Are等[27]曾报道从新生儿分离的粪肠球菌具有调节过氧化物酶体增殖物激活受γ-1（peroxisome proliferator-activated receptor-1，PPARγ-1）磷酸化的活性，这导致下游靶基因的DNA结合和转录激活增强，包括IL-10。

多巴胺及其激动剂已显示出会影响肠蠕动，可能会促进左旋多巴脱羧细菌的定殖[24]，细菌降解会在左旋多巴被运输之前干扰左旋多巴，并升高管腔中的多巴胺水平。较高的腔内多巴胺水平可能会影响肠蠕动，进而导致小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），形成恶性循环[12]。根除小肠中左旋多巴的细菌降解会改变小肠腔内左旋多巴代谢产物多巴胺的水平和/或消除SIBO引起的小肠炎症[24，28]。

2.2.3 周围神经与炎症有关 我国最近的一项研究证明帕金森周围神经病变与炎症有关[29]。周围神经损伤后适当调节的炎症反应对于轴突再生和恢复至关重要[30]。IL-10被认为是一种抗炎细胞因子，具有抗炎和免疫调节作用的药物，已发现IL-10可通过鞘氨醇-1-磷酸受體1（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1pr1）依赖性CD4+ T细胞迁移促进自身免疫性神经病[31]。也有研究证实抗炎细胞因子IL-10在坐骨神经挤压伤后终止炎症和促进再生中的表达和作用，挤压伤后巨噬细胞迅速表达IL-10，且IL-10在控制巨噬细胞从受伤神经的早期流入和后期流出中起作用，减少促炎性趋化因子和细胞因子的表达，这是必需的髓磷脂吞噬作用诱导巨噬细胞从促炎性转变为抗炎性[30]。

2.3 左旋多巴可能增加Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）的表达 TLR4是一种跨膜受体，启动信号通路，增强炎症介质和细胞黏附分子的表达。最近的研究证明，在多巴胺能神经元退化的过程中，TLR受体在激活的小胶质细胞中过表达[32]。这反过来会激活核转录因子，它被称为炎症级联反应的“主开关”。据报道，核转录因子可调控促炎细胞因子、趋化因子和细胞黏附分子等基因的表达，从而导致多巴胺能神经元的退化[33]。也有研究表明Toll样受体4在介导神经炎症状态中的重要性，导致肠道菌群紊乱[34]。Kabel等[33]研究表明，左旋多巴可能增加TLR4的表达，进而促进从胶质细胞释放炎症介质。

3 病理

大、小纤维病变均发生在PD的早期，可能是PD的感觉和自主神经损伤的原因。左旋多巴对两种纤维的影响不同[2]。PD的内在特征可能是小纤维病变，在过去的10年中，发现PD有周围神经受累，长期使用左旋多巴治疗的患者大纤维神经病的发生率更高，提示左旋多巴可能有神经毒性作用[35-38]。多数研究表明，与左旋多巴摄入相关的小纤维病理学上没有显著差异，文献[36，39]发现了小纤维神经病变与左旋多巴剂量之间的相关性。文献[36]发现左旋多巴累积剂量与表皮内纤维密度呈负相关，而文献[39]未发现皮肤失神经与左旋多巴累积剂量呈负相关，但表皮内神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）与疾病持续时间呈负相关，可能反映了小纤维病理学和左旋多巴治疗持续时间之间的联系。

多項研究已经显示帕金森病小纤维和大纤维周围神经病变的临床和组织病理学证据[8，39-40]。关于帕金森病周围神经病变的潜在病理生理学还没有达成共识。累积的左旋多巴暴露已被认为是通过同型半胱氨酸积聚和叶酸、维生素B12水平降低而导致大纤维神经病的潜在原因[36，38]，炎性损伤是否由维生素缺乏和/或肠道微环境改变引起，尚需进一步研究[16]。

4 临床表现

口服左旋多巴相关的周围神经病多表现为慢性进行性轴索神经病变，慢性发病，选择性累及感觉纤维[3，8]。报告有轻微至中度远端麻木或刺痛的潜伏性发作，并伴有轻度虚弱，主要发生在下肢。强度相对较轻，但由于感觉异常和疼痛，可能会对生活质量产生负面影响，也可能会对步态和姿势稳定性产生负面影响，这很可能是由于上行本体感觉通路受损所致[3]。症状进展是可变的，从1个月到10个月不等。体格检查显示振动阈值和/或针刺感降低，大多呈袜子分布，下肢深肌腱反射降低，肌力正常或轻度降低，肌张力和运动速度没有受到影响[16]。

LCIG多表现为急性或亚急性发作[8]。周围神经病症状在4周内达到最低点则定义为急性周围神经病，如果在4～8周达到最低点则定义为亚急性周围神经病。急性周围神经病患者主诉下肢中度至重度无力，随后呈上升模式，并伴有远端刺痛，患者症状迅速发展，在7 d内达到最低点。临床表现为深肌腱反射和振动阈值消失，远端针刺感觉轻度降低，四肢近端和远端肌力明显降低，不能行走[3，16]。类似于格林-巴利综合征的严重急性或亚急性周围神经病的轶事病例已被报道[6，16]。而亚急性周围神经病变与慢性周围神经病的临床表现类似[13]。

5 神经电生理

帕金森病患者的周围神经病变以为对称性、远端和以感觉性为主，多为轴索型神经病[3]。慢性周围性神经病肌电图和神经传导检查显示患者存在轴索性周围神经病，感觉减退，在某些情况下上肢和下肢的运动幅度也降低[16]。腓肠神经传导速度与病程、左旋多巴摄入量、左旋多巴当量日剂量呈负相关[41]。此外，Hoehn和Yahr分期与腓肠神经感觉神经动作电位波幅呈负相关趋势，文献[42]研究表明，与年龄和性别匹配的健康对照组相比，尽管各结果在正常范围内，平均病程为8年的PD患者腓肠神经传导参数可能有显著改变。

有研究表明急性周围性神经病的患者电生理学显示为严重的轴索感觉运动神经病[6]。较轻患者的轴突受累仅限于感觉纤维。部分急性患者报告显示轴突和脱髓鞘混合型，运动传导速度减慢小于正常值下限的70%，F波潜伏期延长，部分肌肉显示失神经迹象[6，16]。亚急性患者的电生理检查与轻度至重度轴索感觉运动周围神经病变相一致[6]。

6 治疗

强有力的证据支持B组维生素和相关辅助因素在左旋多巴相关周围神经病的发病机制中的作用，至少是部分作用。监测血浆VitB6、VitB12、MMA和Hcy水平对于开始和继续LCIG治疗以及口服左旋多巴摄入量高或周围神经病风险较高的患者（例如，老年人、糖尿病、已知维生素缺乏、既往胃肠道手术）至关重要[2]。所有出现生化改变或周围神经病症状的患者都应该开始补充维生素[43-45]。其他治疗方法包括从LCIG开始就使用高剂量的VitB12和叶酸进行预防性补充，不推荐补充VitB6，因为它抵消了脱羧酶抑制剂（抑制左旋多巴外周转化为多巴胺）的作用且吡哆醇巨糖有潜在神经毒性作用[44-46]。部分研究表明，COMT抑制剂可能有助于防止接受左旋多巴治疗的患者发生周围神经病[47-48]，但另外研究表明服用恩他卡朋的患者周围神经病患病率没有差异[16]。

周围神经病急性/亚急性病例的处理争议较大。大部分学者对于发展为急性周围神经病的患者，应该停止使用LCIG。建议进行广泛的临床、电生理和生化检查，以排除周围神经病的其他原因，并确定可能的特定致病因素，如维生素缺乏。只有在补充维生素和仔细分析与LCIG相关的风险/益处概况之后，才应选择是否重新启动LCIG。尽管如此，其他学者报告的病例中仍有三分之一选择继续LCIG[2]。

7 总结与展望

目前左旋多巴已被确定为神经病的危险因素，发病机制不明，目前研究大都在包括血清维生素B12、叶酸和维生素B6水平降低，同型半胱氨酸和MMA水平升高等生化改变上。研究显示帕金森病周围神经损伤与左旋多巴的日剂量呈正相关，通过调节肠道菌群首先可以减少左旋多巴外周降解提高其生物利用度，从而减少左旋多巴日剂量;其次减少其引起的肠道炎症，最终可能降低帕金森周围神经病的发生率。

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（收稿日期：2021-02-19） （本文編辑：张爽）