白藜芦醇药用价值的研究进展

刘子歌　宋国瑞　张晨　李燕　陈德胜

【摘要】 白藜芦醇（Resveratrol）是一种具有多种生物活性的多酚化合物，主要存在于浆果和红葡萄中，主要来源于葡萄、花生、大豆和浆果中。白藜芦醇在机体中的生物学特性取决于各类酶的调节，其作为抗肿瘤药、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗氧化剂、抗炎药、神经保护剂等的有效成分，在医药行业和化妆品工业中得到广泛应用，所以未来白藜芦醇的应用前景广阔。本文综述了国内外白藜芦醇药用价值最新的研究进展，为白藜芦醇的进一步开发与实际利用提供了理论依据。

【关键词】 白藜芦醇 生物学活性 药理作用

Recent Advances in Medicinal Value of Resveratrol/LIU Zige， SONG Guorui， ZHANG Chen， LI Yan， CHEN Desheng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -184

[Abstract] Resveratrol is a polyphenol compound with different biological activities， mainly in berries and red grapes， it is abundant in grapes， peanuts， soybeans and berries. The biological properties of resveratrol depend on the regulation of various enzymes. Due to its wide application in the pharmaceutical industry and cosmetics industry， such as anti-tumour drugs， anti-diabetic drugs， anti-tumour drugs， antioxidants， anti-inflammatory drugs， neuroprotective agents etc， the future application of resveratrol broad prospects. This article summarized the latest research progress on the medicinal value of resveratrol at home and abroad， and provided a theoretical basis for its further development and practical use.

[Key words] Resveratrol Biological activity Pharmacological action

First-author’s address： Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.044

白藜蘆醇是一种从植物中提取的天然的非黄酮类多酚化合物，属于二苯乙烯类化合物。化学名为3，4，5-三羟基二苯乙烯，分子式为C14H12O3，分子量为228.25 kDa，为无色针状晶体，难溶于水，易溶于乙醚、氯仿和醇类溶剂等。白藜芦醇的结构是由两个酚环通过双苯乙烯键连接在一起的，有顺式和反式两种异构体，而后者更稳定和更具生物活性。白藜芦醇主要以顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇、顺式白藜芦醇苷和反式白藜芦醇苷这四种形式存在。白藜芦醇目前已广泛应用于医药、化妆品、保健品等行业。白藜芦醇已被证明在抗氧化、抗炎、抗癌、雌激素、神经保护、心脏保护、抗动脉粥样硬化、抗衰老、抗糖尿病、抗骨质疏松和减肥中的调节作用，具有广泛的生理病理效应[1-2]。因此，本文就白藜芦醇在各种疾病中的作用及发生、发展的关系进行综述。为进一步研究白藜芦醇的药理作用做一参考。

1 抗癌作用

在1997年Jang等[3]首次提出白藜芦醇具有抗癌特性，并通过体外实验阐明了其可能的抗癌机制。现有的研究表明它可以抑制包括结肠癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌及甲状腺癌在内的多种肿瘤细胞的增殖。白藜芦醇可以分别通过caspase-8介导的死亡受体依赖的胞外途径和caspase-9介导的线粒体依赖的胞内途径诱导肿瘤细胞凋亡。Shimizu等[4]的研究发现白藜芦醇通过p38 MAP激酶信号途径诱导人恶性B细胞的凋亡。白藜芦醇能够调控癌细胞的细胞周期中，通过S期阻滞，大量抑制癌细胞的DNA合成[5]。在结直肠癌发生过程中，白藜芦醇在对白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、肿瘤蛋白p53、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和丝裂原活化蛋白激酶1的调控中都有积极作用[6]。

2 抗炎作用

炎症是当机体受到外来侵害时所产生的一种生理应激反应，可分为急性炎症和慢性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动防御反应，但如果随着病程发展转为慢性，就会对机体造成损害。环氧化酶（cyclooxygenase-2，COX-2）是一种常见的炎症因子，可以通过产生前列腺素激活机体的炎症过程。白藜芦醇可抑制COX-2和其衍生物前列腺素E（prostaglandin E，PGE）及白介素-1、-6、-12、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor，TNF-α）等促炎性细胞因子[7]。白藜芦醇还可以通过其他机制起到抗炎作用，在Pan等[8]构建的一个周围血管缺血的动物模型中，白藜芦醇可以显著减弱缺血再灌注后核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和内质网应激传感器相关蛋白的表达。

3 抗菌作用

痤疮是一种常见的皮肤病，其特征是皮脂腺丰富的区域出现皮脂溢，形成粉刺、脓疱和丘疹。它是一种由皮脂腺中皮脂的生成、炎癥因子的释放、角化过度和金葡菌感染等多种因素引起的皮肤病[9]。研究发现白藜芦醇这一类天然多酚类化合物可以通过抑制引发痤疮的关键靶点-雷帕霉素靶蛋白C1（mammalian target of rapamycin，mTOR）缓解痤疮[10]。过氧化苯甲酰是治疗痤疮最有效的一种非处方抗菌药物。它能深入毛孔杀灭细菌，减少皮肤发炎，但其具有副作用，且需长期使用才有效。白藜芦醇与过氧化苯甲酰相比，具有更好的体外抗痤疮作用，是更常用的痤疮治疗药物[11]。

4 降糖作用

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，在美国，大约有10%的人口患有糖尿病，每年有超过150万的新病例被确诊[12]。白藜芦醇可以通过抑制引起糖尿病发病的关键基因的转录或导致异常胰岛素途径蛋白失活从而增加葡萄糖的摄取、利用、储存和增加细胞对胰岛素的敏感性来减缓糖尿病的进展[13]。白藜芦醇不仅可通过神经网络激活小鼠十二指肠SIRT1逆转胰岛素抵抗，还可以激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），增强胰岛素敏感性，从而降低肝来源葡萄糖的产生[14]。白藜芦醇和紫杉醇还具有部分抑制哺乳动物α-葡萄糖苷酶的作用，从而发挥降低餐后葡萄糖浓度的功效[15]。

5 抗氧化作用

活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一类含氧的化学物质，降低ROS水平在抗氧化中具有重要意义。白藜芦醇这类抗氧化剂可以防止或减缓细胞的氧化损伤，这取决于其自身所具备的氧化还原性质以及它们提供电子的能力，此外，白藜芦醇具有清除ROS的能力[16]。白藜芦醇在食物中主要以糖基化形式存在，称为白藜芦醇苷，其糖基化形式可以防止酶氧化、提高分子的稳定性以及增加生物利用度[17]。

6 骨保护作用

有证据表明，白藜芦醇具有成骨和成骨诱导的能力，可以有效促进骨愈合[18]。白藜芦醇是一种Sirtuin 1（SIRT1）激活剂，增加其与BMI-1的结合，降低其乙酰化形式，从而增加成骨标志物，促进成骨分化，提高骨代谢[19]。在动物研究中，白藜芦醇治疗通过上调雌激素受体依赖性骨形成蛋白2（BMP-2）增加成骨细胞的生成，从而减少去卵巢大鼠的骨丢失[20]。在骨中，RANKL由成骨细胞分泌，并与破骨细胞前体细胞和成熟破骨细胞上的RANK受体结合，从而激活破骨细胞的生成。RANKL在骨质疏松症模型中的显著上调，是导致骨吸收的主要原因。在骨质疏松模型中，白藜芦醇通过降低核因子κB配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的表达来抑制骨吸收[21]。

7 心血管保护作用

在2019年Mohajeri等[22]的调查中，由心血管疾病导致的死亡率已经超过了癌症。现在全球大约有4 200万人受到心血管疾病的困扰。氧化应激和炎症是相互作用的，并且都与心血管发病风险增加有关。因为它们会对血管内皮细胞造成损伤，导致内皮细胞的功能障碍。白藜芦醇能够清除过氧化自由基，限制脂质过氧化过程[23]。白藜芦醇还可以降低高脂血症[24]，因为它可以通过改变或抑制血小板聚集和凝血或调节脂蛋白代谢来降低心血管风险。此外，还可显著降低甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度蛋白（LDL）[25]，这些都是能够引起心血管疾病发生的危险因素。

8 胃肠道保护作用

最近的研究还表明，白藜芦醇代谢物可能调节宿主肠道生态系统、基因表达、新陈代谢和免疫系统。白藜芦醇可诱导巨噬细胞上皮细胞对细菌的清除，以调节宿主免疫和肠道清除炎症反应的侵入性病原体[26]。在应激性胃溃疡中，白藜芦醇也可以通过抑制iNOS活性、改善微循环和清除氧自由基起到保护胃黏膜的作用[27]。在关于白藜芦醇对结肠炎大鼠抗炎作用的体内研究中，观察到乳杆菌、双歧杆菌增加，大肠杆菌和肠杆菌的增殖减少。提示白藜芦醇对结肠炎的保护作用可能与乳酸菌的增多有关，其被肠道微生物通过酶反应转化为生物活性改变的代谢物。

9 神经保护作用

阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病都是由于氧化应激和促炎性蛋白（β-淀粉样蛋白和tau蛋白）的合成而引起的神经炎症性疾病，会导致痴呆和/或短期记忆丧失。白藜芦醇可以减轻脑组织损伤并恢复SIRT1激活所致的线粒体功能的丧失，与导致神经转录谱改变的酶活性有关[28]。帕金森病与黑质纹状体多巴胺能神经元变性和神经元胞质蛋白包涵体与ROS损伤引起的线粒体功能障碍有关[29]。利用其抗氧化特性，白藜芦醇可以减弱ROS的形成，对黑质多巴胺能细胞起到神经保护作用，防止其受损，减少鱼藤酮诱导的细胞死亡[30]。

10 控制体重

肥胖是由于脂肪细胞肥大和增生引起的脂肪异常堆积和白色脂肪组织的过度生长，这种现象是由能量摄入和消耗之间的长期不平衡引起的，这种不平衡可能导致体脂增加和合并疾病的风险，如代谢综合征、一系列癌症、心脏病，和糖尿病[31]。白藜芦醇通过下调固醇调节元件结合蛋白1C（SREB-1C）、C/EBP-α、激素敏感脂肪酶（HSL）等一系列脂肪因子的表达，通过上调与线粒体发生有关的基因，降低脂肪细胞的活力。白藜芦醇还可以通过调节营养物质的获取和吸收代谢的改变改变肠道微生物群的组成来诱导体重下降，抑制肥胖的发展进程[32]。

11 伤口愈合

白藜芦醇可以促进伤口愈合、毛囊生成和胶原沉积[33]。白藜芦醇可诱导AMP依赖的蛋白激酶[Adenosine 5-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]途径，促进AMPK这个伤口愈合介质的生成，当使用白藜芦醇对创面进行局部用药时，可促进创面血管床的生成，缩小伤口创面，对伤口瘢痕减少有积极作用[34]。

在过去的几十年中，由于白藜芦醇独特的生物活性和重要的治疗作用，其应用已经受到了国内外的广泛关注。根据本文的总结，白藜芦醇具有抗氧化、抗炎症、抗腫瘤、骨保护、降糖以及改善血脂异常的能力。由于其多功能性，白藜芦醇应用广泛，在医药行业和化妆品工业中被用作口服和/或局部外用药物。此外，白藜芦醇可以根据其功效不同，可以作为有效成分加入不同的药物和化妆品中，但由于其溶解度和生物渗透性较差，可以通过药物传递系统来提高其溶解度和稳定性，如脂质纳米粒、固体分散体等。白藜芦醇在未来的应用中还有广泛的前景值得去进一步发现。

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（收稿日期：2020-10-19） （本文編辑：程旭然）