偏头痛药物治疗现状

鲁文先　宋维伟　陈金波

【摘要】 偏头痛是临床常见的原发性神经系统疾病，其可严重降低患者的生活质量，大多数患者在偏头痛发作时不能从事日常生活活动。偏头痛的治疗包括发作期治疗和预防期治疗。发作期治疗的目的是快速止痛，持续止痛，减少本次头痛再发;恢复患者的功能;减少医疗资源浪费。预防期治疗用药的治疗目的是减少偏头痛发作的次数和每次发作时的头痛程度，改善患者的生活质量，避免滥用止痛药物导致药源性头痛。现将偏头痛药物治疗现状予以综述。

【关键词】 偏头痛 发作期治疗 预防期治疗

Current Status of Migraine Drug Treatment/LU Wenxian， SONG Weiwei， CHEN Jinbo. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -188

[Abstract] Migraine is a clinical common primary nervous system disease， which can seriously reduce the quality of life of patients， most patients in the migraine attack can not engage in daily life activities. The treatment of migraine includes attack period treatment and prevention period treatment. The purpose of the treatment of the attack period is to quickly relieve pain， continue to relieve pain， and reduce the recurrence of the headache， restore the function of the patient， reduce waste of medical resources. The purpose of the preventive treatment is to reduce the number of migraine attacks and the degree of headache at each attack， improve the quality of life of patients， and avoid drug-induced headache caused by the abuse of analgesics. The present situation of migraine drug treatment is reviewed.

[Key words] Migraine Attack period treatment Prevention period treatment

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.045

偏头痛是临床常见的神经内科疾病，是一种与脑神经血管功能失调有关的神经系统慢性疾病。其特征是发作性、多为偏侧、中重度、搏动样头痛，一般持续4～72 h，可伴有恶心、呕吐、畏声畏光现象，日常活动可加重头痛，安静环境或休息后可缓解症状。偏头痛严重影响患者的生活质量，被WHO列为最易致残的慢性疾病之一，并与脑卒中、癫痫、抑郁等疾病密切相关。现阶段偏头痛治疗手段主要为内科药物治疗，包括发作期治疗和预防性治疗，现将偏头痛药物治疗進展综述如下。

1 发作期治疗

1.1 5-HT受体激动剂

1.1.1 麦角碱类 麦角碱类是第一代用于治疗偏头痛的特异性药物，包括麦角胺、双氢麦角胺、二甲麦角新碱等。除了结合5-HT受体外，它还能结合肾上腺素α受体、多巴胺受体，所以副作用较大。麦角胺的副作用主要为血压改变、子宫收缩。双氢麦角胺由麦角胺衍生而来，它引起的血压改变较麦角胺轻。二甲麦角新碱的副作用主要为胸膜、腹膜、心脏瓣膜的纤维化，由于其副作用较大，仅在严重的偏头痛或其他药物无效时才考虑用，在美国和加拿大这种药物已经退出市场[1]。目前研究较多的药物是双氢麦角胺，有研究将792位偏头痛患者随机分成试验组（395例）和对照组（397例）[2]，在偏头痛发作时，分别给予MAP0004（一种经口吸入的双氢麦角胺药物）和安慰剂，结果MAP0004效果优于安慰剂，并且试验中没有明显的与药物相关的副作用发生。另有研究报道的MAP0004治疗偏头痛的随机、双盲、对照试验中，发现MAP0004的治疗效果和用药时间关系不大，即使在偏头痛发作8 h后用药同样有效[3]。

1.1.2 曲坦类 曲坦类药物的使用是偏头痛药物治疗史上的一大进步，因为它可以特异性的结合于5-HT1B/1D受体，与麦角碱类药物相比，其副作用较少。这类药物通过作用于5-HT1B受体使颅脑血管收缩发挥作用，5-HT1B受体主要分布于颅脑血管和人类脑膜动脉的平滑肌细胞，此外，舒马曲坦还作用于三叉神经纤维末梢的5-HT1D受体，抑制疼痛相关物质神经肽的释放[1]。曲坦类药物可引起心血管系统副作用，导致冠状动脉收缩，但对脑血管的收缩作用至少是冠状动脉作用的3倍。

目前主要有7种曲坦类药物用于临床，这些新的曲坦类药物在化学成分、起效时间和耐受性方面更好[4]。一项多中心的随机双盲对照试验发现：对经期偏头痛患者，夫罗曲坦和阿莫曲坦的短期疗效（24 h以内）没有统计学差异[5]，然而夫罗曲坦的长期疗效要比阿莫曲坦好，可能原因是夫罗曲坦的半衰期要比阿莫曲坦长[（25～26）h vs （3～4）h]，说明对于偏头痛发作期持续时间长且容易复发的患者应用夫罗曲坦的效果更好一些。有研究者报道的一项多中心、随机、双盲、交叉、对照试验[6]，比较夫罗曲坦与利扎曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦对经期偏头痛患者的疗效，进一步证实夫罗曲坦的作用持续时间较其他曲坦类药物长。Lasmiditan是一种新的5-HT1F受体激动剂药物，没有血管方面的副作用，但是其能引起中枢神经系统方面的副作用，因此限制了它的临床使用。另有研究显示对于偏头痛患者经皮给予舒马曲坦疗效太低[7]，鼻腔内应用舒马曲坦粉末剂相对于口服舒马曲坦来说是一个重大的进步，但其临床疗效需要更多地临床研究。

1.2 非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药通过抑制环氧合酶（COX），影响花生四烯酸的代谢，阻碍前列腺素合成酶的作用，减少前列腺素合成，起到抗炎、镇痛、退热等作用，即可缓解头痛症状，又对三叉神经节的炎症有抗炎作用。在临床上治疗偏头痛时，非甾体类抗炎药常与其他偏头痛药物联合使用。一项研究将314例偏头痛患者随机分为三组[8]：（1）夫罗曲坦组（2.5 mg）;（2）夫罗曲坦（2.5 mg）+右酮洛芬（25 mg）组;（3）夫罗曲坦（2.5 mg）+右酮洛芬（37.5 mg）组。结果显示联合用药的效果优于单独应用夫罗曲坦，且右酮洛芬的剂量大小与疗效关系不大，并且两种药物联合使用并没有增加药物不良反应。这种试验结果同样适用于夫罗曲坦与萘普生的联合应用[9]，出现这种结果的原因可能是联合用药作用于偏头痛患者的多个靶点，多种渠道抑制偏头痛发病的病理生理过程。一项Cochrane Collaboration Meta-Analyse统计分析发现：口服50 mg双氯芬酸钾能有效缓解患者的疼痛和其他相关的症状，但不能使患者的疼痛症状完全消失，其副作用和对照组比较没有明显的差异[10]。另有研究发现：布洛芬是一种有效治疗偏头痛的药物[11]，可以使大约50%的患者疼痛缓解，可溶解剂型发挥作用更快，不良反应轻微短暂，和安慰剂相比没有明显差异。

扑热息痛是一种退热止痛药，被广泛应用于上呼吸道感染，扑热息痛作用于中枢神经系统，抑制环氧酶，但并不抑制外周组织的环氧酶。一项前瞻性的随机双盲对照试验将200例患者随机分为两组[12]，一组给予50 mg右酮洛芬，一组给予1 000 mg扑热息痛溶于150 mL生理盐水中静脉注射，结果两组患者的VAS评分变化无明显差异，静脉注射扑热息痛和应用右酮洛芬的疗效对偏头痛患者无明显差异。

Diener等[13]对一项多中心的随机双盲对照的子群分析指出：联合应用阿司匹林（250 mg）、扑热息痛（200 mg）、咖啡因（50 mg）对轻度到重度的偏头痛患者均有效。Derry等[14]的一项COCHRANE COLLABORATION Meta分析指出：对于那些对其他非甾体类抗炎药有使用禁忌或不能耐受的偏头痛患者可以使用扑热息痛缓解症状。扑热息痛和胃复安（10 mg）联合应用的疗效基本等同于口服舒马曲坦100 mg。

1.3 降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂 偏头痛发病机制中三叉神经血管学说指出三叉神经末梢释放的CGRP可以引起可引起脑动脉扩张，促使硬脑膜肥大细胞脱颗粒并释放组胺，后者可能通过促进脑膜血管渗漏参与神经源性炎症。CGRP受体是偏头痛治疗中的新的药物作用靶点，且不会引起血管收缩的副作用。但是作为一种新的治疗偏头痛的复合物，至今为止，仍然没有一种复合物通过临床试验，许多专家依然对这种复合物有很大的兴趣，不同的实验模型用于研究它们的药效学和药动学[15]。如果这种新型的药物最终通过临床试验，将会给那些对曲坦类药物不敏感或是有使用禁忌的偏头痛患者带来很大的希望。

1.4 阿片类药物 短效类阿片类药物对偏头痛患者急性发作期是受限的但不是绝对禁忌的，当患者对曲坦类药物、非甾体类抗炎药、麦角碱类药物不敏感时或使用这些药物有禁忌证，可以考虑短效阿片类药物缓解症状，但是每周最多服用2 d。长效阿片类药物可以用于其他药物治疗无效的难治性偏头痛患者，医生应当权衡这种药物对患者的利弊，正确使用这种药物，而不是完全排斥它[16]。

2 预防期治疗

偏头痛患者当出现以下情况时，应当进行偏头痛预防期治疗：（1）偏头痛严重影響日常生活质量;（2）每月发作2次以上;（3）对急性期的药物治疗不敏感;（4）频繁的、长期的、不舒服的偏头痛先兆发作[17]。预防期用药主要包括：β-受体阻断剂、钙通道拮抗剂、抗癫痫药、抗抑郁药等。

2.1 β-受体阻断剂 β-受体阻断剂是一种有效的偏头痛预防药物，尤其适用于伴有高血压病、心绞痛、糖尿病患者，为预防偏头痛的一线药物。目前有多项临床试验研究这种药物与其他类药物的疗效差异，均证实这类药物对预防偏头痛是有效的。一项双盲随机对照试验中将76例偏头痛患者随机分为三组，A组：普萘洛尔（40 mg/d），B组：去甲阿米替林（20 mg/d），C组：普萘洛尔（40 mg/d）+去甲阿米替林（20 mg/d）[18]。结果显示单独应用普萘洛尔或联合用药是有效的，单独应用去甲阿米替林是无效的，联合用药和单独用药的安全性是一样的，当然应该有更多地大样本临床研究进一步证实这个结果。Silberstein等[19]的一项随机双盲对照试验中将250例单独用托吡酯（50～100 mg/d）不能预防的慢性偏头痛患者随机分为两组，A组：托吡酯+长效普萘洛尔（240 mg/d），B组：托吡酯+安慰剂。最终两组患者的治疗结果并没有显著差异，那些对托吡酯不敏感的偏头痛患者加用长效普萘洛尔依然不能起到有效的预防作用。

2.2 钙通道拮抗剂 氟桂利嗪被广泛应用于偏头痛的预防期治疗中，它可以阻断病理情况下钙离子向细胞内转移，减少钙超载对内皮细胞的损伤，抑制血管平滑肌收缩，解除脑动脉痉挛，增加脑血流量，提高脑组织对缺氧的耐受性。几项随机双盲对照试验结果显示氟桂利嗪（10 mg/d）对预防偏头痛是有效的，值得注意的是在用药3～4个月后它才能产生明显的效果[20]。其他常用的这类药物有尼莫地平、维拉帕米，这类药物常见的不良反应有低血压、双下肢水肿等。

2.3 抗癫痫药 目前研究较多的药物主要包括加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯、丙戊酸钠等抗癫痫药[21-22]。一项Cochrane Meta-analyse指出：大量的关于加巴喷丁的试验结果证明这类药物对预防偏头痛是无效的[23]，况且其不良反应比较常见，所以加巴喷丁不应当作为一种临床常规用药，普瑞巴林对预防偏头痛也是无效的，也不作为临床常规用药。托吡酯（100 mg/d）、丙戊酸均可以减少偏头痛的发作频率，并且患者没有明显的不良反应。另有一项随机双盲对照试验显示托吡酯更能减轻偏头痛发作的严重程度，对偏头痛伴发的其他症状，这两种药物的疗效没有明显差异，托吡酯和丙戊酸均可作为预防偏头痛的一线药物[24]。

2.4 抗抑郁藥 部分偏头痛患者可伴有抑郁、焦虑等精神症状，阿米替林是一种有效的预防偏头痛的药物，在美国更是被当作预防偏头痛的一线药物，阿米替林预防偏头痛的剂量要低于治疗抑郁的剂量。阿米替林的不良反应多与其抗毒蕈碱作用相关，主要变现为口干、便秘等。

综上所述，偏头痛治疗药物种类繁多，但没有一种药物对所有患者都有作用，应根据患者的具体情况采取个体化治疗。同时应该注重对患者的行为心理治疗，改善患者的思维方式，降低焦虑程度，达到减少偏头痛发作的目的。随着药理学研究的发展，必将出现更多地新型抗偏头痛药物，为偏头痛临床治疗提供更大选择空间。

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（收稿日期：2021-04-12） （本文編辑：姬思雨）