益气化痰祛瘀方联合盐酸埃克替尼片治疗晚期肺腺癌气虚痰瘀证临床研究

庄 静 朱宗玲

(江苏省南京市浦口区中医院肺病科，江苏 南京 211800)

按照组织病理学分类，肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类，其中NSCLC又包括鳞癌、腺癌、大细胞癌及其他少见类型癌。全球癌症统计数据显示，肺癌仍然是发病率和死亡率最高的癌种，其中NSCLC占80%～85%[1]。我国癌症中心发布的最新一期中国恶性肿瘤发病和死亡分析报告显示[2]，2020年中国新增肺癌患者81.56万，在中国所有新增癌症病例中占17.9%，是新增病例最多的癌症。随着高通量测序等技术的广泛开展，晚期肺癌的治疗也取得了重大突破。自2000年以来，全世界肺癌患者的生存情况都有了明显的改善，中国肺癌生存率的提高甚至超过了10%[3]。中药具有抑制肿瘤增殖，诱导肿瘤细胞凋亡、分化，抑制肿瘤新生血管及逆转多重耐药，减轻毒副反应等作用，在晚期肺癌的综合治疗中具有重要地位[4]。2017年1月—2018年10月，我们采用益气化痰祛瘀方联合盐酸埃克替尼片治疗晚期肺腺癌气虚痰瘀证患者30例，并与盐酸埃克替尼片治疗30例对照，观察对患者中医证候、生活质量及血清肿瘤标志物水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 参照《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[5]。①临床表现：早期通常无任何症状，进展后可见咳嗽、咯血、呼吸困难、发热、喘鸣、胸腔积液、声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、心包积液、骨痛等表现。②影像学检查：评估肿瘤侵犯邻近器官、结构及有无远处转移情况。③病理诊断：经支气管镜、超声支气管镜、胸腔镜及肺穿刺等活检组织或手术切除后标本细胞学和(或)病理学检查证实为肺腺癌。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，辨证为气虚痰瘀证。主症：咳嗽咯痰，神疲乏力，胸闷，刺痛，自汗，纳呆，大便溏薄。次症：面色少华，咯血或痰中带血，体胖多痰，肌肤甲错，口淡不渴。舌苔：舌黯红，有瘀斑，腻苔或薄苔。脉象：脉濡缓或弦或涩。具备以上主症任意2项，次症2项及以上，符合舌脉者，即可辨证为气虚痰瘀证。

1.1.3 纳入标准 确诊为ⅢB、ⅢC、Ⅳ期未手术的肺腺癌患者；经基因检测提示EGFR基因为突变型，表现为exon19缺失或exon21 L858R突变；符合中医气虚痰瘀证辨证标准；年龄18～80岁，性别不限；Karnofsky评分(KPS)≥60分，预计生存期不少于3个月；血常规、肝肾功能、心电图未见明显异常，无靶向治疗禁忌证；病历资料完整，对本试验充分理解及配合，并签署知情同意书，自愿接受研究。

1.1.4 排除标准 具有严重的心脑血管疾病，血液系统疾病，神经中枢异常，肝肾功能不全及其他原发部位肿瘤者；妊娠或哺乳期女性；过敏体质者，有对埃克替尼、干预性中药成分过敏史者；依从性差，缺乏随访条件，拒绝签署知情同意书，或因其他原因未按规定治疗者；近3个月内参加其他临床试验者。

1.2 一般资料 全部60例均为江苏省中医院肿瘤科门诊晚期肺腺癌气虚痰瘀证患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男14例，女16例；年龄49～80岁，平均(65.97±9.54)岁；分期：ⅢB期5例，ⅢC期4例，Ⅳ期21例。对照组30例，男13例，女17例；年龄42～78岁，平均(63.00±10.21)岁；分期：ⅢB期5例，ⅢC期3例，Ⅳ期22例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予盐酸埃克替尼片(贝达药业股份有限公司，国药准字H20110061)125 mg，每日3次空腹口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合益气化痰祛瘀方治疗。药物组成：太子参15 g，茯苓15 g，白术15 g，山药15 g，黄芪15 g，金荞麦15 g，鱼腥草15 g，陈皮10 g，郁金15 g，半枝莲15 g，鸡内金15 g，白花蛇舌草15 g，焦山楂15 g，神曲15 g，炒稻芽15 g，炒谷芽15 g。随症加减：咳喘者，加炙紫菀10 g、五味子10 g；盗汗者，加瘪桃干15 g、穞豆衣15 g；寐差多梦者，加酸枣仁20 g、茯神15 g；咯血者，加白茅根10 g、茜草炭10 g；水肿者，加路路通15 g、楮实子10 g；皮疹者，加赤芍10 g、蝉蜕10 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次口服。用药期间忌食生冷、辛辣刺激。

1.3.3 疗程 2组均3周为1个周期，连续服药2个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 2组治疗前后对咳嗽咯痰、咯血或痰中带血、胸胁闷痛、疲倦乏力、口淡不渴、刺痛、自汗、食欲不振中医证候进行评分[7]，按程度轻重分为无、轻、中、重4个等级，分别记0、1、2、3分。

1.4.2 生活质量评分 比较2组治疗前后KPS[8]，体力状况正常，无症状和体征为100分；能进行正常活动，有轻微症状和体征为90分；勉强进行正常活动，有一些症状或体征为80分；生活能自理，但不能维持正常生活和工作为70分；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助为60分；常需要人照料为50分；生活不能自理，需要特别照顾和帮助为40分；生活严重不能自理为30分；病重，需要住院和积极的支持治疗为20分；重危，临近死亡为10分；死亡为0分。

1.4.3 肿瘤标志物 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用化学发光法检测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)水平。

1.4.4 毒副反应发生情况 参照1970年世界卫生组织(WHO)公布的抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准[9]，评估药物相关的皮疹、腹泻、肝功能异常等发生情况。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表1可见，治疗后治疗组咳嗽咯痰、咯血或痰中带血、疲倦乏力、口淡不渴、自汗、食欲不振评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组咳嗽咯痰评分降低(P<0.05)，且治疗后治疗组胸胁闷痛、疲倦乏力、口淡不渴、自汗、食欲不振评分均低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后KPS比较 见表2。

表2 2组治疗前后KPS比较 分，

由表2可见，治疗后治疗组KPS较本组治疗前升高(P<0.05)，且高于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后KPS比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后CEA、CA125、CYFRA21-1水平比较 见表3。

由表3可见，治疗后治疗组CEA、CA125水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组CEA、CYFRA21-1水平均降低(P<0.05)，治疗后2组CEA、CA125、CYFRA21-1水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组治疗前后CEA、CA125、CYFRA21-1水平比较

2.4 2组毒副反应发生情况比较 见表4。

表4 2组毒副反应发生情况比较 例

由表4可见，治疗组皮疹、腹泻发生率均低于对照组(P<0.05)，2组肝功能异常发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

在晚期NSCLC患者中，含铂两药联合方案化疗仍然是治疗的基石，根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)确定的肿瘤缓解率至少为30%[10]。近些年，驱动基因的发现，以及以驱动基因为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)成功开发和应用，极大地改善了特定晚期NSCLC患者的预后，预示着NSCLC精准治疗时代的到来。免疫检查点抑制剂所带来的突破性进展更是给人带来极大的鼓舞和希望。这些具有精确靶点药物的成功开发和应用极大地改变了晚期NSCLC的临床治疗预后，使NSCLC的诊治进入一个全新的时期[11]。盐酸埃克替尼片是我国第一个拥有自主知识产权并被国外机构认可的创新药，用于一线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC[12]。Ⅳ期临床试验结果显示，埃克替尼治疗晚期NSCLC患者疾病控制率达80%，客观缓解率达30%[13]。值得强调的是，尽管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)较基础化疗的毒副反应要小得多，但仍然有不同程度的不良反应发生率[14]，对患者的生活质量和用药依从性产生消极的影响，导致患者被迫减少剂量、停止靶向治疗等。此外，靶向药长期使用会不可避免地产生耐药性，也是当下十分棘手的治疗弊端。因此，中医药凭借整体观念、以辨证论治为核心、毒副反应轻微、个体化特征明显等优势，在晚期肺癌的辅助治疗中占有不可或缺的一席之地，与现代医学的治疗手段相结合，衷中参西，中西合璧，开发多种联合用药策略，以最大限度提高疗效。

中医古籍中无“肺癌”这一病名，但根据其临床症状可相当于“息贲”“肺积”“虚劳”“肺痿”“肺花疮”等证。一般认为，癌症的发生是由于机体正气不足，形成气结、血瘀、痰凝等多种病理产物，互相影响，彼此胶着，而形成有形之肿块，是一种因虚致实，虚实夹杂，全身属虚，局部属实的疑难杂病。早在元代朱丹溪就明确地提出了气血痰瘀学说[15]，认为痰瘀两者互不可分，胶着黏滞，并提出了“痰瘀并存，痰瘀同治”的观点。晚期肺腺癌患者体质亏虚，一方面肿瘤细胞直接侵蚀人体，另一方面，经过放疗之“热毒”、化疗之“药毒”等损伤脾胃，耗气伤阴，气血津液代谢失常，诸症叠起，气虚痰瘀之征更甚。因此，国医大师刘嘉湘提出了“扶正治癌”的学术思想[16]，随着年龄增长，脏腑功能衰退，先后天之气均有不足，正气必然亏虚，无力抵御外邪，而又导致气滞、血瘀、痰凝等病理变化，内外相合，遂发癌病。因此，扶正为根本，扶正是为祛邪创造条件，扶正培本之法可通过恢复人体正气而发挥自主能动性，抵御外邪入侵，以达到防癌抗癌的目的。本研究益气化痰祛瘀方集益气、化痰、祛瘀于一体，扶正祛邪，攻补兼施，循循而进。此方以四君子汤为基础方，易人参为太子参，配伍化痰散结祛瘀、清热解毒抗癌之品组成，共奏扶正祛邪之功。四君子汤脱胎于《伤寒杂病论》中“理中丸”，去干燥大热之干姜，替以甘淡平和之茯苓，不温不燥，补而不峻，是为补气之经典方。太子参性平力薄，长于清补，益气而不升提，生津又不助湿，扶正却不恋邪，补虚而不峻猛，为君药。茯苓味甘淡，善入脾经，亦补亦利，健脾渗湿，湿无所聚，痰无由生；白术、黄芪性温，入脾、胃经，为益气补中之要药；山药甘平，“气轻性缓，非堪专任”，亦食亦药，脾肺气阴双补，以上四药为臣，共奏益气化湿、脾肺双补之功。金荞麦、鱼腥草功专肺经，相须为用，使清肺化痰、排脓解毒之效更强，湿去热化，恢复肺脏功能；郁金、半枝莲辛、苦、微寒，入气分亦入血分，两药配伍共举行气解郁、活血散瘀之功，配伍清热解毒之白花蛇舌草，集祛痰、化瘀、解毒于一体，去其标实，共为佐药。理气药陈皮配伍消食之品鸡内金、焦山楂、神曲、炒稻芽、炒谷芽共为使药，健脾理气，调胃和中，使补而不壅滞，祛邪不伤正。诸药合用，共奏益气化痰、祛瘀解毒之功效。既往研究证实，益气化痰祛瘀法可从多种途径发挥抗肿瘤作用[17-18]；姜林[19]同样认为，祛瘀化痰方的治疗作用强于祛瘀方更强于化痰方。

本研究结果显示，治疗组在改善胸胁闷痛、疲倦乏力、口淡不渴、自汗、食欲不振方面明显优于对照组(P<0.05)，在提高KPS方面明显优于对照组(P<0.05)，毒副反应的发生率更低(P<0.05)。表明益气化痰祛瘀方辅助治疗晚期肺腺癌具有一定的临床疗效，能提高患者生活质量，且具有更高的安全性。与吴玉生等[20]临床研究结果基本一致。

血清肿瘤标志物的检测由于具有创伤小、重复性、简单性和快速性的优点被广泛运用。王秋波等[21]回顾性研究表明，CEA、CA125、CYFRA21-1水平与晚期NSCLC近期疗效和预后密切相关。CEA是一种存在于肿瘤细胞表面具有抗原特性的糖蛋白，尽管最早从结肠癌中提取出来，但大量的临床实践发现，其在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中均有升高，因此在多种肿瘤的病情监测、疗效评价中有重要的价值[22]。CA125最早是从上皮性卵巢癌中发现，约90%的数值上升与病情进展密切相关，因为其在血清中检测敏感性较强，而特异性较弱，故多联合其他标志物评估肿瘤治疗的近期疗效[23]。CYFRA21-1由存在于上皮细胞的细胞角蛋白19(CYK-19)与单克隆抗体KS19.1、BM19.21结合而成，在恶性病变中具有较高的表达，在NSCLC患者中阳性检出率可达80%，主要用于肺癌的动态监测[24]。本研究观察显示，2组治疗后治疗组肿瘤标志物CEA、CA125和对照组CEA、CYFRA21-1水平较治疗前均有下降(P<0.05)，说明益气化痰祛瘀方联合埃克替尼治疗能有效控制晚期肺腺癌气虚痰瘀证患者肿瘤标志物水平，具有较好的近期疗效。

综上所述，益气化痰祛瘀方联合盐酸埃克替尼片方案治疗晚期肺腺癌气虚痰瘀证能够改善临床症状，提高生活质量，减少毒副反应，具有一定的优势。本研究研究规模较小，随访周期短，缺乏远期疗效及耐药性问题的评估，影响统计数据，造成结果的偏差。Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌患者因瘤体大小、转移病灶等差异，在生活质量评估方面，应有所侧重，必要时可行亚组分析，而本研究较笼统地将Ⅲ、Ⅳ期患者归属为晚期患者进行试验，具有一定的局限性。因此，中医药联合靶向药物的治疗模式亟需开展更多的大数据、多中心的研究项目，借助现代研究技术探寻中医药抗肿瘤的有效组分和作用机制，对晚期肺癌的治疗和预后具有重要的意义。