FA方案与HDAC方案巩固治疗急性髓细胞白血病的效果及安全性对比

成小慧

【摘要】 目的：对比分析氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷（FA）方案与大剂量阿糖胞苷（HDAC）方案巩固治疗急性髓细胞白血病（AML）的效果及安全性。方法：选取2018年1月-2020年1月本院收治的56例急性髓细胞白血病患者，按随机数字表法分为FA组和HDAC组，每组28例。FA组采用氟达拉滨（25 mg/m2）联合中剂量阿糖胞苷（1 g/m2）治疗，HDAC组患者采用大剂量阿糖胞苷（3 g/m2）治疗。比较两组患者治疗4周的临床效果、血液学毒性分级情况和非血液学不良反应发生情况。结果：FA组总缓解率虽低于HDAC组，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组血小板、血红蛋白、中性粒细胞Ⅳ度患者均多于Ⅱ、Ⅲ度患者。FA组血小板、血红蛋白和中性粒细胞Ⅳ级患者均少于HDAC组，差异均有统计学意义（P<0.05）。FA组不良反应发生率低于HDAC组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：FA方案与HDAC方案对AML的临床疗效相当，且FA方案对患者毒副作用更低，有助于降低药物对患者血细胞的损害，减少不良反应的发生。

【关键词】 氟达拉滨 阿糖胞苷 急性髓细胞白血病

[Abstract] Objective： To compare and analyze the effect and safety of Fludarabine combined with medium-dose Ara-C （FA） regimen and high-dose Ara-C （HDAC） regimen in the consolidation treatment of acute myeloid leukemia （AML）. Method： A total of 56 AML patients admitted to our hospital from January 2018 to January 2020 were selected， they were divided into FA group and HDAC group according to random number table method， 28 cases in each group. FA group was treated with Fludarabine （25 mg/m2） combined with medium-dose Ara-C （1 g/m2）， while HDAC group was treated with high-dose Ara-C （3 g/m2）. The clinical efficacy， hematological toxicity grade and the occurrence of non-hematological adverse reactions were compared between two groups. Result： The total response rate of FA group was lower than that of HDAC group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Both groups had more platelet， hemoglobin and less neutrophils grade Ⅳ patients than grade Ⅱ， Ⅲ patients. platelet， hemoglobin and neutrophil grade Ⅳ patients of FA group were lower than those of HDAC group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions of FA group was lower than that of HDAC group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： FA and HDAC showed similar clinical efficacy for AML， and FA has lower toxic and side effects on patients， which is helpful to reduce the damage of drugs to patients’ blood cells， and reduce the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Fludarabine Ara-C Acute myeloid leukemia

First-author’s address： Shenzhen Longgang People’s Hospital， Shenzhen 518172， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.17.030

急性髓細胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）主要以骨髓及外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为特征，患者多病情急重，预后凶险，控制效果有待提高[1]。有研究显示，通过巩固治疗消除AML患者机体中残留的微小病灶，可使患者维持完全缓解时间延长，从而增加患者生存期[2-3]。目前临床应用较多、完全缓解率较高的方案为大剂量阿糖胞苷（high dose Ara-C，HDAC）巩固治疗，其无病生存率较高[4]。但临床实践中发现，阿糖胞苷的药物不良反应发生率随剂量的增加而升高，反而限制临床疗效。近年来有学者将中剂量阿糖胞苷（1 g/m2）联合氟达拉滨（25 mg/m2）作为巩固治疗方案（FA），在保证疗效的同时避免毒副反应的增加[5]。但关于两种巩固治疗方案对AML患者疗效及安全性对比的文献及报道稍有不足。本研究通过对AML患者采用不同巩固治疗方案分组比较，旨在对比分析FA和HDAC两种方案治疗AML的效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般資料 选取2018年1月-2020年1月本院收治的56例急性髓细胞白血病患者。纳入标准：经血象、骨髓象及细胞组织化学染色等确诊为AML，符合相关诊断标准[6]。排除标准：（1）合并其他肿瘤或严重组织器官损伤;（2）对本研究所用药物过敏或不良反应严重;（3）合并其他血液系统疾病;（4）经期、妊娠期、哺乳期女性。按随机数字表法将患者分为FA组和HDAC组，每组28例，本研究经本院伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均接受常规AML治疗，包括护肝、护胃、心肌营养等辅助治疗，常规监测血常规、心电图、肝肾功能、体温等;观察患者黏膜、皮下等有出血倾向时，则输注血小板预防出血;出现贫血时则输注悬浮红细胞治疗患者贫血症状;给予适量格拉司琼等药物预防患者发生呕吐等胃肠道反应;合并感染或有感染倾向患者及时进行病原学检查并合理运用抗生素抗感染治疗。（1）FA组患者接受FA方案治疗，采用注射用磷酸氟达拉滨（生产厂家：江苏奥赛康药业有限公司，批准文号：国药准字H20064228，规格：50 mg）25 mg/m2，静脉滴注，1次/d，4 h后使用注射用盐酸阿糖胞苷（生产厂家：哈尔滨莱博通药业有限公司，批准文号：国药准字H23021806，规格：50 mg）1 g/m2，静脉滴注，2次/d，连续治疗3 d，间隔28 d再次用药为一个疗程。（2）HDAC组患者接受大量阿糖胞苷治疗，3 g/m2，静脉滴注，2次/d，连续治疗3 d，间隔28 d再次用药为一个疗程。

1.3 观察指标与判定标准 比较两组患者治疗4周后临床效果、血液毒性分级情况及治疗期间非血液学不良反应发生情况。（1）临床疗效。参考《血液病诊断及疗效标准（第3版）》进行疗效判定。完全缓解：患者疾病症状完全或显著改善，外周血检查未见白血病细胞，巨噬细胞、红细胞均恢复正常，原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型≤5%;部分缓解：患者疾病症状及血象有明显改善，原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型>5%且≤20%;无缓解：患者疾病症状、骨髓象、血象等无改善，甚至加重。总缓解=完全缓解+部分缓解[7]。（2）血液学毒性分级情况：根据WHO血液学毒性分级标准，对患者血小板计数、血红蛋白和中性粒细胞进行分级。①Ⅱ度：血小板计数（50～74）×109/L、血红蛋白80～94 g/L、中性粒细胞（1.0～1.4）×109/L;②Ⅲ度：血小板计数≥25×109/L且<50×109/L、血红蛋白≥65 g/L且<80 g/L、中性粒细胞≥0.5×109/L且<1.0×109/L;③Ⅳ度：血小板计数<25×109/L、血红蛋白<65 g/L、中性粒细胞<0.5×109/L。（3）非血液学不良反应：记录两组患者黏膜出血、带状疱疹、发热和消化道反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 FA组男15例，女13例;年龄26～68岁，平均（51.39±4.77）岁;急性髓系白血病亚型：M2型18例、M4型7例、M5型3例。HDAC组男16例，女12例;年龄25～66岁，平均（50.87±4.21）岁;急性髓系白血病亚型：M2型12例、M4型9例、M5型7例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者治疗4周后效果比较 FA组总缓解率低于HDAC组，但差异无统计学意义（字2=1.018，P>0.05），见表1。

2.3 两组患者血液学毒性发生情况比较 两组血小板、血红蛋白、中性粒细胞Ⅳ度患者均多于Ⅱ、Ⅲ度患者。FA组血小板、血红蛋白和中性粒细胞Ⅳ度患者均少于HDAC组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组患者非血液学不良反应发生情况比较 FA组不良反应发生率低于HDAC组，差异有统计学意义（字2=4.082，P<0.05），见表3。

3 讨论

研究表示，对于AML患者，是否获得完全缓解是延长生存期的关键[8]。阿糖胞苷是嘧啶类抗代谢药物，在进入人体细胞后，分解为阿糖胞苷三磷酸盐或在胞苷脱氨酶作用下分解为无活性的阿糖尿苷，其中阿糖胞苷三磷酸盐对细胞内DNA多聚酶的活性有较强的抑制作用，因此机体内阿糖胞苷三磷酸盐度对阿糖胞苷疗效的影响显著[9-11]。而单纯增加阿糖胞苷剂量对机体内阿糖胞苷三磷酸盐浓度作用较小。氟达拉滨作为嘌呤类抗代谢药物，进入机体后可抑制脱氧胞苷激酶作用，不仅促进阿糖胞苷三磷酸盐的合成，而且减少其分解，从而促进阿糖胞苷的浓度增加[12-13]。因此提出FA方案联合两种药物，增加药物利用率，在短时间内最大限度杀伤白血病细胞，减少毒副反应。

本研究对AML患者采用FA方案和HDAC方案巩固治疗并分组比较，结果显示，FA组总缓解率75.00%虽低于HDAC组的85.71%，但差异无统计学意义（字2=1.018，P>0.05）。表示FA方案可达到与HDAC方案相当的临床疗效，其原因在于，通过联合氟达拉滨可提高患者机体细胞对阿糖胞苷的摄入量，将阿糖胞苷三磷酸盐浓度提高1.5～2.0倍，从而达到与大剂量阿糖胞苷相当的治疗效果[14-15]。田甜[16]通过对急性髓系白血病患者采用FA巩固治疗方案和单纯阿糖胞苷治疗分组比较，研究结果显示，FA方案临床疗效显著，可延长患者生存期。两种治疗方案安全性比较中，两组血小板、血红蛋白、中性粒细胞Ⅳ度患者均多于Ⅱ、Ⅲ度患者。FA组血小板、血红蛋白和中性粒细胞4级患者均少于HDAC组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表示巩固化疗后，AML患者血小板、血红蛋白和中性粒细胞均受到一定损伤，数量减少，FA巩固治疗方案对血小板、血红蛋白等的损害小于HDAC方案，其原因在于化疗药物对在杀伤白血病细胞的同时，对机体其他细胞同样有较大的损伤。阿糖胞苷具有较强的血液毒性，且起毒性反应与药物剂量密切相关，FA方案中，主要通过氟达拉滨抑制脱氧胞苷激酶作用，促进阿糖胞苷三磷酸盐浓度增加，提高阿糖胞苷药物利用率，减少药物毒副作用，且FA方案中两种药物无交叉耐药发生，进一步增加药物利用率[17-18]。非血液学不良反应发生情况比较中，FA组不良反应发生率低于HDAC组，差异有统计学意义（P<0.05），也同样印证FA巩固治疗方案安全性更高。另外，本研究过程中发现，FA组出现1例带状疱疹患者，且部分患者具有带状疱疹发病倾向，及时进行抗病毒药物药物治疗后，抑制了带状疱疹的发生，其原因可能在于氟达拉滨对淋巴细胞分裂期有选择性抑制作用，使患者机体内淋巴细胞数目显著减少，患者感染的风险增加[19-20]。因此提示临床对AML患者选择FA方案巩固治疗时，需对患者进行抗病毒药物的治疗，以减少患者发生病毒感染的风险。本研究局限性在于样本量较少，且暂未对患者完全缓解时间进行有效记录，后续研究需加大样本量，延长观察时间后得出结果对研究相关论点进行佐证。

综上所述，對AML患者采用FA方案和HDAC方案进行巩固治疗均可取得较好的效果，其中FA方案毒副作用较小，不良反应发生率较低，临床上可根据患者病情、体质等方面综合考虑，选择最佳治疗方案，使患者最大获益。

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（收稿日期：2021-04-15） （本文编辑：张明澜）