纳米碳在腔镜甲状腺癌手术中应用效果的Meta分析

成晓舟 李亚萍 屈坤鹏 张宇鹏 王小虎

【摘要】 目的：探讨纳米碳在甲状腺癌患者手术中的实用性及安全性，并从腔镜甲状腺癌手术中淋巴结清扫和甲状旁腺的保護方面评估其临床应用价值。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、CNKI、Wanfang、VIP和CBM数据库，搜索并比较从建库至2019年10月发表的腔镜甲状腺癌手术中纳米碳和非纳米碳示踪剂的文献。两名研究人员分别审查文献、提取数据，评估纳入研究的偏倚风险，使用RevMan 5.3软件进行统计分析。结果：共纳入5篇文献，348例患者。荟萃分析结果显示，纳米碳组中检测到淋巴结数目多于非纳米碳组[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]、甲状旁腺误切发生率低于非纳米碳组[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。结论：纳米碳在腔镜甲状腺癌手术中的应用能提高淋巴结的检出率，并在一定程度上减少甲状旁腺的损伤，在完成更加彻底清扫淋巴结的同时又可达到保护甲状旁腺的效果。

【关键词】 甲状腺癌 纳米碳 腔镜手术 Meta分析 随机对照试验

[Abstract] Objective： To explore the practicability and safety of nano carbon in thyroid cancer surgery， and evaluate its clinical application value from the aspects of lymph node dissection and parathyroid gland protection in endoscopic thyroid cancer surgery. Method： Computer search Cochrane Library， PubMed， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases were searched and compared for literatures on nano carbon and non-nano carbon in endoscopic thyroid cancer surgery from the establishment of the database until October 2019. Two investigators separately reviewed the literature， extracted the data， assessed the risk of bias in the included studies， and performed statistical analysis using RevMan 5.3 software. Result： A total of 5 articles， 348 patients， were included. The results of meta-analysis showed that the number of lymph nodes detected of nano carbon group were more than those of non-nano carbon group [WMD=3.37， 95%CI （2.35， 4.38）， P<0.000 01]， and the incidence of parathyroid gland misresection were lower than those of non-nano carbon group [OR=0.11， 95%CI （0.05， 0.24）， P<0.000 01]. Conclusion： The application of nano-carbon in endoscopic thyroid cancer surgery could improve the detection rate of lymph nodes and reduce the damage of parathyroid gland to a certain extent， achieve the effect of protecting the parathyroid gland while completing a more thorough dissection of lymph nodes.

[Key words] Thyroid cancer Nano carbon Endoscopic surgery Meta-analysis Randomized controlled trial

First-author’s address： Gansu Provincial Hospital， Lanzhou 730000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.17.041

近年来，甲状腺癌已经成为内分泌系统中常见的一种恶性肿瘤，且发病率呈上升趋势[1]。90%以上是甲状腺乳头状癌，即使是微小乳头状癌，其中央区淋巴结约有50%发生转移[2]。目前，治疗甲状腺乳头状癌的首选方法是在患侧进行甲状腺腺叶切除术和同侧中央区淋巴结清扫术，替代了可导致永久性颈部瘢痕的传统手术。对于甲状腺癌患者，不仅需要有效的治疗，而且还需满足人们对美容的心理需求，腔镜甲状腺手术随即产生。目前，伴随着腔镜技术的迅速发展，腔镜甲状腺腺叶切除及中央区淋巴结彻底清扫已安全可行[3]。术后患者预后良好，10年生存率可达90%[4]。然而，术前影像学检查发现中央区转移性淋巴结与正常淋巴结不易区分[5]。因此，在术中清扫时容易遗漏。同时，甲状旁腺通常隐藏在甲状腺后面，手术过程中容易受到损伤，如果在手术过程中对甲状旁腺保护不当或甲状旁腺的血液供应受到影响，可能会导致手术后短暂或永久性甲状旁腺功能减退。因此，临床手术中，在彻底清扫中央区淋巴结的同时如何减少甲状旁腺腺体的损伤显得尤为重要。文献[6-7]报道纳米碳在甲状腺癌手术中的应用可以增加检出的淋巴结数目、有效显露并保护甲状旁腺。目前，关于纳米碳在腔镜甲状腺癌手术中应用效果的研究已有报道，但这些试验的质量及应用效果并未得到肯定，缺乏循证医学证据。故本研究对纳米碳在腔镜甲状腺癌手术中的应用效果进行系统分析与评价，以便找到更为准确的临床证据，为甲状腺癌患者的综合治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为RCT，语言仅限中文和英文。不管其是否采用盲法或進行分配隐藏。（2）研究对象为术前超声和细针穿刺怀疑或证实为甲状腺乳头状癌，术后病理诊断为甲状腺乳头状癌，其国籍、性别、发病年龄和发病时间均不受限制。（3）干预措施为试验组采用纳米碳，对照组不采用纳米碳。（4）观察指标为平均每例患者淋巴结检出个数和甲状旁腺误切率。排除标准：（1）以动物进行实验研究的评论、综述等。（2）文献质量较差、文中数据出现明显错误。（3）文献已经多次发表。

1.2 文献检索策略 计算机搜索Cochrane图书馆、PubMed、CNKI、Wanfang、VIP和CBM数据库，搜索并比较从建库至2019年10月发表的腔镜甲状腺癌手术中纳米碳和非纳米碳示踪剂的文献。英文的搜索条件是“Thyroid carcinoma，thyroid tumor”“Carbon Nanoparticles”“random”等，中文检索词为“甲状腺癌、甲状腺恶性肿瘤”“纳米碳”“随机”等。

1.3 文献资料提取与质量评价 由两名研究者独立筛选，收集相关研究资料，提取的数据包括：所涵盖研究的基本信息，包括文章标题、第一作者的姓名及其所发表的具体期刊等;试验组和对照组的基本信息，包括人数、患者年龄等;成果指标和相关成果数据;评估偏倚风险的指标。参考Cochrane协作研究小组针对RCT开发的偏倚风险评估工具，选取相关研究人员进行评估。

1.4 统计学处理 采用Review Manager 5.3软件对纳入研究的数据进行分析。比值比（OR）和95%CI用于计数资料。采用字2检验，评估相似研究之间的异质性，如果P≥0.1，I2≤50%，在进行荟萃分析时采用固定效应模型;如果P<0.1，I2>50%，则首先分析异质性来源，确定是否应用随机效应模型，并对连续变量使用加权均数差（WMD）及95%CI表示。

2 结果

2.1 文献筛选流程、结果和纳入文献的基本特征 根据搜索策略，初检相关文献304篇，删除重复的文章并阅读论文的标题、摘要和全文后，最终纳入5篇文献[8-12]，均为中文，共348例患者。文献基本特征见表1。

2.2 纳入文献的质量评价 饶尚锐等[12]的研究在进行随机分组时选用了随机数字表法，而其他研究中未详细描述使用的随机方法，是否采用了盲法和分配隐藏在所有研究中均未报道，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术中平均每例患者淋巴结检出个数 分析结果显示P=0.03、I2=63%，存在异质性，采用随机效应模型进行荟萃分析。荟萃分析结果显示，纳米碳组中检测到淋巴结数目多于非纳米碳组[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]。见图1。

2.3.2 甲状旁腺误切发生率 荟萃分析结果显示，纳米碳组甲状旁腺误切发生率低于非纳米碳组[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。见图2。

3 讨论

甲状腺乳头状癌总体预后良好，但有些患者仍会复发或转移[13]。复发率增加和生存率降低的主要危险因素是颈部淋巴结转移，且颈淋巴结转移多发生于中央区淋巴结[14]。Lang等[15]证实预防性颈淋巴结清扫术可降低局部复发的风险，且不会增加术后并发症发生率。因此，对于甲状腺乳头状癌，建议最小切除范围为患侧甲状腺腺叶切除加同侧中央区淋巴结清扫。随着甲状腺癌根治术数量的增多，术中损伤甲状旁腺的概率增加，术后出现甲状旁腺功能低下是影响患者术后康复的诸多重要因素之一。如果在手术过程中甲状旁腺受损或血液供应受到影响，将导致术后血钙过低、肌肉抽搐，甚至危及患者生命。Giordano等[16]报道患侧甲状腺腺叶切除联合中央区淋巴结清扫术后短暂性和永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为36.1%和7.0%。Khairy等[17]证实甲状腺癌手术期间甲状旁腺损伤的发生率为16.4%，永久性甲状旁腺功能减退的发生率可高达4%[18]。Youngwirth等[19]报道手术过程中因甲状旁腺被误切引起患者术后低钙血症发生率高达5%～25%，其常见原因是术中甲状旁腺损伤或血供障碍。随着人们生活水平的提高及甲状腺癌患者对其美容的心理需求日益增加，甲状腺癌美容手术即腔镜甲状腺癌根治术最大的优点是可以改变颈部切口的位置、减小切口、放大术野倍数。30°的镜头可以更清晰地暴露手术视野。与开放手术一样，在腔镜甲状腺手术中，实现完全清除中央区淋巴结并预防甲状旁腺误切显得最为重要。只有在手术过程中准确识别出甲状旁腺，才能将甲状旁腺原位保存。在腔镜甲状腺癌手术中，自纳米碳引入后，术者可在术中较容易的辨认出甲状旁腺，减少副损伤，并更彻底的清除中央区淋巴结。纳米碳混悬液颗粒具有150 nm的平均直径和高度的淋巴结趋向性，它利用了毛细血管和淋巴管之间内皮间隙的差异，纳米碳可以快速进入淋巴管，但不易进入血管。同时，因甲状旁腺通常处在中央区，且不接收来自甲状腺的淋巴液回流，故被负显影。Li等[7]证实在甲状腺癌手术期间注射纳米碳在增加淋巴结清除数量、显露和保护甲状旁腺方面起着重要作用。

本研究纳入使用纳米碳标记淋巴结的甲状腺癌患者共348例，同时，评估了临床疗效及和安全性。荟萃分析结果显示，纳米碳组中检测到淋巴结数目多于非纳米碳组，差异有统计学意义[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]。其原因为纳米碳具有高度的淋巴结选择性，因此会使甲状腺和发生转移的淋巴结及其微小淋巴结被黑染，外科医生可以更轻松地识别出转移性淋巴结，从而提高淋巴结的检出率，与高庆军等[20]及Gu等[21]的研究结果一致。

关于手术过程中甲状旁腺误切不良发生率，这项研究表明，纳米碳组甲状旁腺误切发生率低于非纳米碳组[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。原因是甲状腺和甲状旁腺之间没有相互交通的淋巴管，将纳米碳注入甲状腺组织后，甲状旁腺被“负显影”，很容易与周围组织区分。从而有助于外科医生在手术过程中保护甲状旁腺，与吴干勋等[22]研究结果是一致的。

在纳入的5篇文献中，只有一篇文献[12]使用随机数字表方法进行随机分组，其余研究仅提及“随机”一词，随机方法的准确性难以判断，所纳入的均为中文文献，未包括其他语言的文献，存在潜在的发表偏倚，纳入研究的样本量很少，共纳入348例。因此，结果可能显示出一些不稳定性，从而限制了其泛化性。

综上所述，在腔镜甲状腺癌手术中注射纳米碳能增加中央区淋巴结检出率，并降低甲状旁腺的误切不良发生率，在完成更加彻底清扫淋巴结的同时又可达到保护甲状旁腺的效果。由于纳入研究的数量和质量的限制，该研究需更多高质量、双盲、随机对照试验来验证。

参考文献

[1] Lim H，Devesa S S，Sosa J A，et al.Trends in thyroid cancer Incidence and mortality in the United States，1974-2013[J].JAMA，2017，317（13）：1338-1348.

[2] Roh J L，Kim J M，Park C I.Central cervical nodal metastasis from papillary thyroid microcarcinoma：pattern and factors predictive of nodal metastasis[J].Annals Surgical Oncology，2008，15（9）：2482-2486.

[3] Yan H，Wang Y，Wang P，et al.“Scarless” （in the neck） endoscopic thyroidectomy （SET） with ipsilateral levels Ⅱ， Ⅲ， and Ⅳ dissection via breast approach for papillary thyroid carcinoma：a preliminary report[J].Surgical Endoscopy，2015，29（8）：2158-2163.

[4] Giugliano G，Proh M，Gibelli B，et al.Central neck dissection in differentiated thyroid cancer：technical notes[J].Acta Otorhinolaryngologica Italica，2014，34（1）：9-14.

[5] Hughes D T，White M L，Miller B S，et al.Influence of prophylactic central lymph node dissection on postoperative thyroglobulin levels and radioiodine treatment in papillary thyroid cancer[J].Surgery，2010，148（6）：1100-1107.

[6] Xu X F，Gu J.The application of carbon nanoparticles in the lymph node biopsy of cN0 papillary thyroid carcinoma：A randomized controlled clinical trial[J].Asian Journal Surgery，2017，40（5）：345-349.

[7] Li Y，Jian W H，Guo Z M.A meta-analysis of carbon nanoparticles for identifying lymph nodes and protecting parathyroid glands during surgery[J].Otolaryngology Head Neck Surgery，2015，152（6）：1007-1016.

[8]葉轲，李新营，常实，等.纳米炭在腔镜下甲状腺癌手术中的临床应用[J].中国普通外科杂志，2016，25（5）：653-658.

[9]吴杨，丁佑铭，易石坚.纳米碳在腔镜甲状腺癌中央区淋巴结清扫中的应用分析[J].中南医学科学杂志，2018，46（5）：498-500，504.

[10]杨晓晖，王勇，王平.纳米碳在腔镜甲状腺癌手术中的应用[J].腹腔镜外科杂志，2013，18（4）：262-265.

[11]游伟，姜彪，邓修健.纳米碳混悬液示踪技术在腔镜下甲状腺癌根治术中的应用[J].包头医学院学报，2018，34（12）：1-3.

[12]饶尚锐，王中林，王毅，等.纳米碳在腔镜甲状腺乳头状微小癌手术中的应用研究[J].中华内分泌外科杂志，2018，12（4）：291-293.

[13] Lin J D，Hsueh C，Chao T C.Long-term follow-up of the therapeutic outcomes for papillary thyroid carcinoma with distant metastasis[J].Medicine，2015，94（26）：1-6.

[14] Zaydfudim V，Feurer I D，Griffin M R，et al.The impact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma[J].Surgery，2008，144（6）：1070-1078.

[15] Lang B H，Ng S H，Lau L L，et al.A systematic review and meta-analysis of prophylactic central neck dissection on short-term locoregional recurrence in papillary thyroid carcinoma after total thyroidectomy[J].Thyroid，2013，23（9）：1087-1098.

[16] Giordano D，Valcavi R，Thompson G B，et al.Complications of central neck dissection in patients with papillary thyroid carcinoma：results of a study on 1087 patients and review of the literature[J].Thyroid，2012，22（9）：911-917.

[17] Khairy G A，Al-Saif A.Incidental parathyroidectomy during thyroid resection：incidence，risk factors，and outcome[J].Annal Saudi Medicine，2011，31（3）：274-278.

[18] Moo T A，Mcgill J，Allendorf J，et al.Impact of prophylactic central neck lymph node dissection on early recurrence in papillary thyroid carcinoma[J].World Journal Surgery，2010，34（6）：1187-1191.

[19] Youngwirth L，Benavidez J，Sippel R，et al.Parathyroid hormone deficiency after total thyroidectomy：incidence and time[J].Journal Surgical Research，2010，163（1）：69-71.

[20]高庆军，赵代伟.纳米碳染色在N0期乳头状甲状腺癌颈部淋巴结清扫中的应用[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2014，28（24）：1938-1940.

[21] Gu J，Wang J，Nie X，et al.Potential role for carbon nanoparticles identification and preservation in situ of parathyroid glands during total thyroidectomy and central compartment node dissection[J].International Journal Clinical Experimental Medicine，2015，8（6）：9640-9648.

[22]吴干勋，蔡丽，胡俊兰，等.纳米碳在甲状腺癌行甲状腺全切加双侧中央区清扫中的作用[J].中华医学杂志，2015，95（12）：912-916.

（收稿日期：2021-04-30） （本文編辑：张明澜）