GnRH-a联合反向添加法治疗子宫内膜异位症的效果及对性激素影响研究

郭美萍 胡职青 王金永

子宫内膜异位症（EMT）是临床妇科常见病症，是一种激素依赖性疾病，以育龄女性为主要发病群，临床表现为月经失调、下腹痛和痛经、性交痛等。当前，临床以手术为主要方法，尤其是腹腔镜手术是常用术式[1]。从临床看，绝大部分患者非绝经者，应行保守术式，即最大限度切除EMT病灶，保留生育功能或卵巢功能，但术后复发的风险大。当前，常在术后添加促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a），可减少复发风险[2]。GnRH-a是一种天然促性腺激素释放激素同工异质体，能双向调节垂体功能而产生药物性卵巢切除作用，促使异位的子宫内膜萎缩。但用药期间易出现低雌激素症状、卵巢功能减弱等反应，有报道称用药期间加用少量雌激素行反向添加治疗，有助于减轻不良反应，提升疗效[3]。基于此，本文旨在对笔者所在医院妇科2017年1月-2019年12月接治的106例EMT患者临床治疗进行研究，剖析GnRH-a与反向添加法联合的临床实践效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院妇科2017年1月-2019年12月接治的106例EMT患者作为研究对象，均经症状、腹腔镜及组织病理检查等检查确诊，符合《妇产科学》有关诊断标准[4]。纳入标准：（1）经病理学检查确诊；（2）EMT分期为Ⅲ～Ⅳ期；（3）年龄23～40岁；（4）近6个月内未用过雌激素类药物。排除标准：（1）合并心、肾、肝等功能障碍；（2）合并内分泌、免疫系疾病；（3）合并其他妇科疾病；（4）妊娠及哺乳期。采用乱数表法分成两组，每组53例。其中，联合组年龄25～36岁，平均（34.2±5.1）岁；分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期23例；病灶直径1.5～6.5 cm，平均（3.65±±0.83）cm。对照组年龄24～37岁，平均（34.1±5.0）岁；分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期18例；病灶直径2.0～6.5 cm，平均（3.78±0.67）cm。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究内容符合医学伦理要求，并得到医院伦理委员会审核批准。患者及其家属均知情同意。

1.2 方法

对照组采用GnRH-a常规治疗，在腹腔镜术后月经来潮第2天开始用药，GnRH-a（注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球，上海丽珠制药有限公司，批准文号：国药准字H20093809，每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg，溶媒2 ml/支）皮下注射，3.75 mg/次，28 d 注射 1 次，共 3 次。

联合组在上述治疗基础上联合反向添加法治疗，指导患者按照1 mg/d与5 mg/d量分别口服戊酸雌二醇片（Jenapham GmbH & Co.KG 拜耳，国药准字 J20171038，规格：1 mg/片）和 地 屈 孕 酮 片（Abbott Healthcare Products B.V.， 注 册 证 号H20170221，规格：5 mg/片），均持续用药8周。

1.3 观察指标

在治疗前后抽取患者晨起空腹外周静脉血5 ml，以3 500 r/min离心5 min，取上层清液送检。通过电化学发光法测定血清孕酮（P）、雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH），应用罗氏Cobas 601型电化学发光免疫分析仪和试剂盒，严格按照试剂盒说明操作。另外观察用药期间不良反应发生情况。

1.4 疗效评价标准

根据EMT临床诊疗效果标准及复查情况判定疗效：治愈，盆腔触痛结节基本消失，且未出现明显不良反应；好转，盆腔触痛结节体积逐步减小，且不良反应少；无效，治疗前后临床症状体征无明显改善，且易出现不良反应[5]。总有效率=（治愈+好转）/总例数×100% 。

1.5 统计学处理

通过SPSS 20.0软件包进行统计学分析，呈正态分布计量资料以（±s）表示，组间用t检验；计数资料以率（% ）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清性激素水平对比

治疗前两组P、E2、LH及FSH比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后联合组各指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后血清性激素水平对比 （±s）

表1 两组治疗前后血清性激素水平对比 （±s）

*与同组治疗前比较，P＜0.05。

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组（n=53） 1.85±1.31 1.22±0.24* 222.28±157.37 42.83±28.50* 3.24±0.72 0.41±0.04* 8.72±1.33 1.28±0.31*对照组（n=53） 1.92±1.23 1.68±0.58* 224.06±161.25 73.32±30.11* 3.16±0.65 0.83±0.07* 8.40±1.26 3.15±0.55*t值 0.284 5.335 0.058 5.354 0.600 37.930 1.272 21.560 P 值 0.777 ＜0.001 0.954 ＜0.001 0.550 ＜0.001 0.206 ＜0.001组别 P（nmol/L）E2（pmol/L）LH（mU/ml）FSH（mU/ml）

2.2 两组临床总有效率对比

联合组治疗总有效率为92.45% ，对照组为90.25% ，差异无统计学意义（χ2=0.121，P=0.727），见表2。

表2 两组临床总有效率比较 例（% ）

2.3 两组不良反应发生情况对比

在用药期间，联合组出现失眠1例，性欲减退1例，不良反应发生率为3.77% ，对照组出现4例失眠，2例性欲减退，2例情绪波动，不良反应率发生为15.09% 。联合组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.975，P=0.046）。

3 讨论

EMT是临床育龄女性常见病症，对患者的生殖健康和日常生活造成很大不利影响。虽腹腔镜手术有着创伤性小、出血量少、可保留生育功能等。但因大多数患者接受相应术式治疗时绝大多数是要求能最大化保留生育功能的手术为主，因而复发率较高[6-7]。如果切除不彻底，残存异位内膜细胞可经激素继续存活，增加病情复发概率[8]。所以为全面清除病灶，减少复发，在术后辅以药物治疗进行巩固很必要。

GnRH-a是一种最新的人工合成的十肽类化合物，通过对垂体GnRH受体消耗实现调节垂体作用，也就是在减少垂体分泌促性腺激素同时确保雌激素保持低水平，以改善患者临床症状，并尽量避免病灶发展或恶化。其虽有较高GnRH受体亲和力和水解酶抵抗力，能暂时抑制内膜细胞生长并逐步凋亡，较大程度减少病情复发，但长时间用药易出现情绪波动、失眠等不良反应[9-10]。近年来，国内反向添加疗法在EMT治疗中逐步应用开来，多以戊酸雌二醇和地屈孕酮等药物常见。戊酸雌二醇是一种雌激素药物，在萎缩性阴道、骨质疏松症等雌激素匮乏引起的疾病中有确切疗效[11]。地屈孕酮则在EMT、先兆流产等妇科疾病中有广泛应用，不但疗效确切且不良反应少。同时，有研究显示，GnRH-a治疗同时联合反向添加疗法，戊酸雌二醇和地屈孕酮，可与GnRH-a共同作用，有效血清激素释放，不断调节患者血清性激素水平，还可减轻GnRH-a不良反应影响。杨德红等[12]研究报道，术后3个月GnRH-a组患者E2、FSH和LH水平分别为（45.78±8.80）pmol/L、（1.41±0.39）U/L、（0.62±0.12）U/L， 分 别 低 于 口 服避 孕 药 组 的（80.08±9.04）pmol/L、（2.92±0.59）U/L、（2.03±0.58）U/L， 差 异 均 有 统 计 学 意 义（P＜0.05）。GnRH-a组总不良反应发生率为6.9% ，与口服避孕药组的5.2% 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。随访15个月，GnRH-a组妊娠有效率为47.4% ，与口服避孕药组的42.1% 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究中，治疗后联合组患者血清P、E2、LH及FSH均低于对照组，两组治疗总有效率无明显差异。与相关研究结论基本吻合，但杨德红等[12]研究数据相对较高，可能与选取病例数有关，同时其采用1年随访成功妊娠作为有效评估指标，与本研究在数据上有一定不同。但本研究联合组不良反应发生率低于对照组，与前人研究报道中GnRH-a联合反向添加法治疗子宫内膜异位症时不良反应发生率为5.36% ，明显低于对照组的18.69% 相符[13]。

综上而言，GnRH-a联合反向添加法治疗EMT有着确切效果，可改善患者的性激素水平，且用药不良反应少，整体优于常规用药，值得临床推荐。