应用肝脏瞬时弹性成像技术探索鳖龙软肝片抗肝纤维化的临床疗效*

徐 艳 吴兵兵 陈隆桂 张 伟

肝硬化为临床常见的慢性肝脏疾病，近年来其发病率不断上升，严重影响患者的生活水平。肝活检是诊断肝纤维化的金标准，但因其为侵入性操作，具有高风险性且价格昂贵，使得其在临床中应用受限。而肝脏瞬时弹性成像技术主要通过测量肝硬度进而评估肝纤维化的程度，可有效避免患者重复多次进行肝活检，具有无创、快捷等显著特点[1]，因此近年来广泛用于临床实践中。鳖龙软肝片系湖南中医药大学第一附属医院国家中医药管理局中医肝胆学重点学科肝病研究中心的经典抗肝纤维化成方，广泛应用于我院(湖南中医药大学附属中西医结合医院也即浏阳市中医医院)。因此，应用肝脏瞬时弹性成像技术评估鳖龙软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效，具有临床指导价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取本院2017年1月—2019年1月住院治疗的64例乙型肝炎肝硬化代偿期患者(参照2015年版慢性乙型肝炎防治指南)[2]，按治疗方案随机分观察组和对照组，各32例。其中观察组男17例，女15例；年龄25～62岁，平均(49.25±6.82)岁。对照组中男18例，女14例；年龄26～61岁，平均(48.93±5.79)岁。

1.2 纳入标准①慢性乙型肝炎肝硬化代偿期的患者；②具有乙肝相关防治指南认定的抗病毒、抗纤维化的指征；③1年内未进行其他抗肝纤维化的治疗；④年龄20～65岁；⑤知情同意。

1.3 治疗方法对照组予以常规护肝、抗病毒及对症治疗，观察组在对照组的基础上加服鳖龙软肝片(由鳖甲、太子参、黄芪、青皮、陈皮、法半夏、三棱、莪术、地龙等药物组成，由湖南中医药大学第一附属医院生产，每粒0.3 g，含生药4.8 g)，疗程均为48周。

1.4 观察指标血清肝纤维化指标检测：2组分别于治疗前及治疗48周后检测患者透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平。肝脏瞬时弹性成像检查：2组分别于治疗前后采用肝脏弹性瞬时成像仪行LSM检测(法国Echo-sens公司生产)。肝脏穿刺病理检查：2组分别于治疗前后行肝脏穿刺活检，按照2002年中华肝病学会肝纤维化小组制定的《肝纤维化诊断与疗效评估共识》[3]对其肝纤维化程度进行分期。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后肝纤维化指标水平比较2组治疗前血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平差异无统计学意义，具有可比性(均P>0.05)；治疗48周后其水平均较治疗前降低(均P<0．05)，说明2组治疗方案均具有抗肝纤维化的效果，但观察组较对照组更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后肝纤维化指标水平比较 (例，

2.2 2组患者治疗前后肝硬度值比较及其与血清肝纤维化指标水平的关系2组治疗前肝硬度值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗48周后，2组肝硬化值均有所降低(P<0.05)，但观察组较对照组更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。相关分析显示，LSM与血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平呈正相关(r分别为0.47、0.39、0.28、0.54，均P<0.05)。

表2 2组患者治疗前后肝硬度值比较 (例，

2.3 2组患者治疗前后肝纤维化分期变化及其与LSM的关系S0、S1、S2、S3、S4期患者LSM分别为(3.9±0.9)、(5.9±1.2)、(8.9±2.3)、(16.0±6.7)、(22.9±9.1) kPa。以LSM=3.9 kPa为截点，判定S0期的特异度为99%、准确度为96%；以LSM=5.9 kPa为截点，判定S1期的特异度为93%、准确度为94%；以LSM=8.9 kPa为截点，判定S2期的特异度为92%、准确度为93%；以LSM=16.0 kPa为截点，判定S3期的特异度84%、准确度为98%；以LSM=22.9 kPa为截点，判定S4期的特异性为89%、准确度为97%。肝脏瞬时弹性成像的LSM值判定肝纤维化程度的特异度、准确度均较高。见表3。

表3 2组患者治疗前后肝纤维化分期变化比较 (例)

3 讨论

肝纤维化是弥漫性细胞外基质过度沉积的过程，也是许多慢性肝病尤其是病毒性肝炎的共同病理过程，它不是一个独立的疾病，而是各种因素(如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性疾病、药物及化学损伤、肝寄生虫等)引起的肝脏损害和炎症，进而发展为肝硬化的病理过程[4]。肝细胞发生弥漫变性纤维化、坏死、凋亡，残存肝细胞再生，假小叶和再生结节形成进而形成肝硬化[5]。目前对于肝纤维化诊断最可靠的手段是肝组织活检，但考虑存在有创、取样误差、较难做到反复取材，不能动态观察肝纤维化的进展情况等，临床也常用肝纤维化的标志物血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C等评价肝纤维化程度。作为肝纤维化进展的肝硬化的发生高峰年龄多为35～50岁，男性居多，是临床上常见的疑难病，出现并发症时死亡率极高，是医疗棘手的难治病。因此治疗或者延缓肝纤维化对慢性乙型病毒性肝炎患者而言意义重大[6]。

中医学文献中无肝纤维化、肝硬化的病名，结合其临床表现常将其归属为“鼓胀”“胁痛”“积聚”“黄疸”等疾病的范畴。《灵枢·五邪》：“邪在肝，则两胁中痛，寒中，恶血在内”。瘀血阻滞，经脉不通，正气亏损是肝纤维化的主要病机[7]。《血证论》：“患者不欲食者，多是经脉者有瘀血。”《金匮要略》：“腹不满，其人言我满，为有瘀血也。”肝藏血，脾统血，肝体受损，脾失健运，血液及痰湿常凝结于中焦，死血内着，新血不生而成积聚。虽然祛毒与扶正是肝硬化的主要治疗方法，但痰饮常贯穿其整个发病过程，特别是存在门脉高压、腹水患者，仅从祛毒与扶正入手，疗效往往不甚满意，若兼配以化瘀利水之品则可有效防止门脉高压引起的消化道出血，其机理与现代医学运用利尿剂来预防门脉高压引起消化道出血的理论相一致。现代研究已阐明血瘀的本质是：微循环障碍，以及纤维结缔组织的增生与变性所致[8]。因此活血化瘀法应贯穿肝纤维化治疗的始终，同时结合肝纤维化患者的症状、体征，其病机或兼气虚、血虚、阴虚，因此又当辅以益气养阴、养血柔肝。鳖龙软肝片系湖南中医药大学第一附属医院经典抗肝纤维化成方,方中鳖甲、三棱、莪术、地龙均具有破血散瘀之功，单药经现代药理研究均具有抗肝纤维化的作用，其中三棱、莪术既入血分具有活血化瘀之功效，又入气分，配伍青皮具有行气止痛之功，使得气行则血行。方中黄芪、太子参益气健脾，法半夏、陈皮具有化痰和中，全方总以活血化瘀为主兼有益气健脾之功效。可以有效地改善肝纤维化的程度，从而延缓甚至阻断肝纤维化向肝硬变进一步发展。早期动物实验研究证实鳖龙软肝片可有效抑制大鼠肝脏胶原纤维组织合成，保护肝细胞和抑制肝脏纤维组织增生[9-11]。

肝活检是诊断肝纤维化的金标准，但因其为侵入性操作，具有高风险性且价格昂贵，患者依从性差，使其临床应用受限。目前较公认的血清肝纤维化指标HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C因受影响因素多，仅供临床参考[12]。而肝脏瞬时弹性成像技术主要通过肝硬度测量评估肝纤维化程度，可有效地避免患者重复多次进行肝活检，具有无创、快捷、经济等显著特点，近年来广泛用于临床实践中[13]。本研究应用肝脏瞬时弹性成像技术及与肝穿刺活检技术及血清肝纤维化指标探索鳖龙软肝片的抗肝纤维化疗效，研究发现经48周治疗后，观察组与对照组相比，能有效地改善肝穿刺活检中肝纤维化的分期，能降低血清肝纤维化指标，能有效改善肝脏瞬时弹性成像技术检测中的肝脏硬度值，三者结果具有较高的吻合性，证明鳖龙软肝片具有良好的抗肝纤维化疗效。通过治疗前后肝纤维化分期变化及其与 LSM的关系得出肝脏瞬时弹性成像的LSM值判定肝纤维化程度的准确度、特异度均较高。借助肝脏瞬时弹性成像技术评价药物的抗肝纤维化疗效具有重要的临床参考价值，使得临床评价更加简单、经济和安全。但本次研究样本量较小，其对肝纤维化诊断效能尚未得到大样本的临床研究证实，有待临床进一步完善。