克唑替尼治疗ALK基因突变阳性晚期非小细胞肺癌的效果和安全性评估

(青岛大学附属医院肿瘤科，山东 青岛 266011)

据世界卫生组织统计数据显示，2018年全球癌症新发病例高达209余万例，其中肺癌占比58.5%，死亡率为60.7%[1]。肺癌是世界上癌症相关死亡率最高的疾病。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见组织学类型，在肺癌中占比超过80%[2]。因缺乏早期有效的筛查方案，50%的NSCLC患者发现时已发生转移，5年生存率不足25%[3]。间变淋巴瘤激酶(ALK)基因位于人类2号染色体上，编码跨膜酪氨酸激酶，正常成年人仅在小肠、神经系统和睾丸等中有表达，且表达水平较低[4-5]。现研究发现ALK基因的突变和表达异常与人类的多种治疗有关[6]。在所有NSCLC患者中，ALK基因突变阳性的患者约占3%～7%[7-9]，因此ALK基因突变的NSCLC患者治疗仍然是亟待解决的问题。目前已研发出了多种ALK酪氨酸激酶抑制剂用以治疗ALK基因突变阳性晚期NSCLC，并取得了不错的疗效，其中克唑替尼作为第一代药物，已广泛应用于临床[8-10]。本文回顾性分析了克唑替尼治疗ALK基因突变阳性晚期NSCLC患者的临床效果和不良反应，旨在为NSCLC的治疗提供更多的数据支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2015年1月—2018年12月于我院确诊并接受治疗的ALK基因突变阳性的晚期NSCLC患者88例。纳入标准：①经病理学检查诊断为NSCLC；②无法接受根治性外科手术；③基因检测结果示ALK基因突变阳性；④采用了克唑替尼单药治疗方案。患者中男41例，女47例；年龄32～76岁，中位年龄50岁；肺腺癌86例，肺鳞癌2例；有吸烟史者22例；治疗前影像学检查示已发生肺内或远处转移者50例，未转移者38例。

1.2 治疗方案

所有患者均每日2次一线口服克唑替尼，每次250 mg，持续服药，直到患者影像学检查示肿瘤进展或者有不可耐受的不良反应为止。所有的患者在治疗前均进行了影像学、血常规、肝肾功以及血糖检查等。

1.3 随访

患者服用克唑替尼后开始随访，每月进行一次常规肝肾功检查，每8周进行一次影像学复查。随访截至2018年12月30日或患者死亡。主要随访终点为无进展生存期(PFS), 未发生肿瘤进展的患者以随访截止时间为终点计算PFS。依据患者CT者或MRI检查结果，依据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版)[11]对克唑替尼的疗效每8周评估一次，评估结果分为4个等级：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。不良反应的评估参考美国癌症研究所制定的《不良事件通用术语标准(CTCAE)》5.0版[12]，不良反应指标包括患者的主观感受(恶心呕吐、食欲减退、肌肉酸痛)、临床查体(皮疹)、实验室检查(肝功能损伤和骨髓抑制情况)，每2周评估一次，直至随访终点或患者死亡。PFS定义为从接受克唑替尼治疗到病人出现肿瘤进展或死亡的时间。

2 结 果

2.1 无进展生存期

随访截止时，仍然在服用克唑替尼的患者8例，且PFS已超过88例患者的中位PFS。88例患者的中位随访时间为17.6个月，中位PFS为12.8个月。年龄、性别及是否吸烟等对患者的中位PFS无显著影响(P>0.05)。克唑替尼治疗前出现转移和没有转移患者中位PFS分别为11.9(95%CI=16.57～22.92)个月和14.3(95%CI=33.71～40.6)个月。治疗前是否转移对患者的中位PFS具有显著的影响(χ2=5.430,P<0.05)。见表1。

表1 克唑替尼的疗效评价

2.2 客观有效率和疾病控制率

88例患者中ORR以及DCR分别为41.4%和77.0%。其中评价为CR、PR、SD、PD的患者例数分别为0、36、41、10例。

2.3 不良反应

在88例患者中，服用克唑替尼后不良反应发生率为14.9%，主要为皮疹、肌肉酸痛、视力障碍、胃肠道反应、骨髓抑制以及肝功能异常等，其中骨髓抑制占所有发生不良反应患者的23.1%。本组患者发生的多为1～2级不良反应，对症治疗后症状可耐受。发生4级反应(严重的腹泻)并停药1例(1.13%)，其余均服用克唑替尼达到终点。

3 讨 论

NSCLC恶性程度较高，手术率低，大部分患者只能接受非手术治疗方案。近年来，靶向治疗已经成为晚期NSCLC治疗的基础治疗方法。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中已经将克唑替尼列为ALK基因突变晚期NSCLC患者的一线治疗方案。克唑替尼可以有效控制肿瘤生长和转移，明显延长病人的生存时间[13]。

在PROFILE 1014 Ⅲ期临床试验中，SOLOMON等[13]将克唑替尼与化疗进行了比较，结果显示采用克唑替尼治疗患者缓解率更高，PFS更长，并且生活质量更高。化疗组患者中位PFS为7.9个月，而克唑替尼组患者中位PFS为10.9个月。随后，也有类似的研究展示了相同的结论，一线化疗患者中位PFS为7.0个月，而一线克唑替尼治疗中位PFS为9.3个月[14]。因此与化疗相比，克唑替尼对ALK基因突变阳性的NSCLC患者疗效更好。值得注意的是，在本次回顾性研究中，克唑替尼一线治疗ALK基因突变阳性的NSCLC患者，达到了比已

有的一线克唑替尼临床试验更佳的临床获益[14]。

克唑替尼作为一种经典的酪氨酸激酶受体抑制剂，还能诱导肿瘤细胞线粒体功能下降和代偿性高厌氧代谢，使细胞不能保持足够的ATP水平从而发挥抗肿瘤作用。已经有研究表明，具有复杂ALK基因融合类型的NSCLC患者对克唑替尼的治疗敏感性优于单纯EML4-ALK融合患者[15]。

克唑替尼治疗多导致消化、泌尿、血液及循环系统的相关不良反应[16]。本研究结果与已报道结果一致，最常见的不良反应是恶心呕吐。症状最轻微的是视力障碍，绝大多数的不良反应都是短暂和轻微的，均不需要停药，对症处理可缓解。值得警惕的是，本次研究中发生骨髓抑制的患者占所有发生不良反应患者的23.1%，提示在临床诊疗过程中也应密切关注患者的血常规的变化，应与肿瘤性炎症和营养不良导致的血常规变化相鉴别。

本项研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究是单中心回顾性的研究，样本量相对较小。其次，本次研究将患者PFS作为主要观察终点，没有进一步随访二线甚至多线治疗方案的疗效及不良反应，没有进一步统计患者的总生存时间。有研究表明ALK基因突变阳性的晚期NSCLC患者一线服用ALK抑制剂克唑替尼进展后，序贯使用色瑞替尼进行二线治疗患者OS甚至能达到49.4个月[14]。因此我们也应该对一线使用克唑替尼进展后的患者二线治疗的无进展生存期和不良反应进行随访和分析，为增加患者获益提供更多的数据支持。

综上所述，本次研究结果表明克唑替尼是ALK基因突变阳性的晚期NSCLC患者的一种有效且安全的治疗方案。本研究结果为晚期NSCLC的治疗提供了更多的依据。