中药治疗肝纤维化的用药规律研究▲

罗茂权 黄菊芳 黎敏航 李 炜 罗 婷 罗伟生

(广西中医药大学研究生院，南宁市 530001，电子邮箱：2364783789@qq.com)

肝纤维化是指肝星状细胞被激活后分泌的大量细胞外基质在肝内的生成超过降解而形成的过度沉积[1]，从而引起肝脏病理结构及功能的改变。在肝损伤的条件下,肝星状细胞合成并分泌细胞外基质的能力得到提升，在肝纤维化形成及发展过程中承担主要责任[2-3]，而肝纤维化是肝炎-肝硬化-肝癌“三步曲”中最关键的环节，因此，肝纤维化是进一步发展成肝硬化最初阶段以及发展成肝癌的终末阶段[4]。

随着人们生活方式的改善，以肝纤维化为主要表现的疾病的发生呈现上升趋势，其中以酒精性肝病尤为显著[5]。在国内外，西医治疗肝纤维化的主要方法是控制病因、减少细胞外基质的形成、减少或抑制肝星状细胞活化、促进纤维组织降解等。在我国，运用中药防治肝纤维化的效果显著[6-7]。因此，本文通过中医传承辅助系统分析总结近10年来中药治疗肝纤维化的用药规律，为广大医者提供临床思路。

1 资料与方法

1.1 处方来源 通过中国知网，选择“高级检索”，检索词选定为“中药”和“肝纤维化”，检索年限为2010年1月20日至2020年2月10日，检索相关文献，以此作为基础筛选文献中的治疗肝纤维化中药处方。文献纳入标准：采用中药以及中西医结合治疗肝纤维化的文献，包括临床试验、名医经验总结、个案介绍等，文献所载方剂需有明确的药物组成及详细剂量，且使用方法为口服。排除标准：(1)中药外敷、穴位贴敷等中医外治相关文献；(2)文献中方剂组成及具体用药剂量不明确者；(3)不同文献中出现相同成分的方剂。最终共检索出842篇相关文献，整理后共得到133首方剂。

1.2 中药名称规范 参照第9版《中药学》教材中的中药名称，对文献中所涉及的中药名称进行统一规范化。如丹皮录入为牡丹皮，绵茵陈录入为茵陈，元胡录入为延胡索等。

1.3 数据库建立及数据分析 进入中医传承辅助系统，选择平台管理模块中的“方剂管理”，采用1人录入、1人核对的方式，将整理好的133首方剂逐一录入系统，建立肝纤维化的方剂数据库。然后进入系统数据分析模块中的“方剂分析”，对数据库中133首方剂进行用药频次分析、药物四气五味及归经分析、组方规律分析、基于熵聚类的核心组合以及新处方分析。

2 结 果

2.1 用药频次分析结果 治疗肝纤维化的133首方剂涉及中药193味，共有34味中药的使用频次≥10，其中排名前10分别为丹参、黄芪、柴胡、赤芍、白术、白芍、鳖甲、当归、茯苓、甘草，见表1。

表1 治疗肝纤维化方剂中频次≥10的药物

2.2 四气五味及归经用药分析结果 对193味中药进行四气五味及归经分析。四气分析结果显示，以寒性、温性及平性药物运用居多，使用频次分别为615次、412次、263次；五味分析结果显示，以苦味、甘味及辛味居多，频次分别为764次、678次、434次；归经分析结果显示，以肝经、脾经、心经、胃经及肺经为主，频次分别为808次、613次、415次、410次、355次。

2.3 组方规律分析结果

2.3.1 基于关联规则的组方规律：对133首方剂进行组方规律分析，支持度设置为20，置信度设置为0.7。依据药物组合频次从高到低排列，得到常用药物组合25个，见表2；常用药物共11味，依次为赤芍、丹参、黄芪、柴胡、鳖甲、白术、当归、茯苓、桃仁、白芍、甘草。

表2 治疗肝纤维化方剂中支持度≥20的常用药物组合及其频次

2.3.2 药物组合的关联规则：在上述所得常用药物组合基础上进行关联规则分析，即“→”左右侧的药物同时出现的概率≥0.7，共得到7条关联规则(置信度≥0.7)，见表3。建立展现药物及各药物组之间关系的网络(图1)。

表3 治疗肝纤维化的药物组合关联规则

图1 药物关联规则网络

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律

2.4.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析： 根据所收集到方剂的数量、结合个人经验判断和对不同参数提取出数据的预读，相关度设置为10，惩罚度设置为7，然后进行聚类分析，得到治疗肝纤维化方剂中193味中药两两之间的关联度，并列出关联度(关联系数)为≥0.15的药对，见表4。

表4 基于改进互信息法的药物间关联度分析结果

2.4.2 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析：在改进互信息法得到的药物组合的基础上，通过复杂系统熵聚类，得到3～4味核心药物组合共14条，见表5。

表5 基于复杂系统熵聚类的核心组合

2.4.3 基于无监督熵层次聚类分析的新处方：在核心组合基础上，基于无监督的熵层次聚类方法进一步得到7个新处方，见表6和图2。

表6 基于熵层次聚类的新方组合

图2 治疗肝纤维化的新方药物网络

3 讨 论

肝纤维化患者早期无明显症状，但当其发展到一定程度时，出现食欲减退、疲乏无力、消化道症状等表现。传统医学认为，肝郁、瘀血、湿热是导致肝纤维化的主要病理因素，中医证型主要为肝郁脾虚证、脾虚湿热证、瘀热互结证等，因而临床以活血化瘀、补肾健脾、清热解毒利湿等为基础法进行治疗。

中医传承辅助系统具有数据录入、管理、分析、药物网络展示等功能[8]，因此本研究基于该系统对筛选出的治疗肝纤维化的133首方剂及193味中药分析。结果显示，共34味中药的使用频次≥10，排名前10的分别为丹参、黄芪、柴胡、赤芍、白术、白芍、鳖甲、当归、茯苓、甘草。其中，丹参使用频次最高，其能够明显改善肝纤维化的病理损伤[9]；其次为黄芪、柴胡，黄芪具有保肝降酶抗[10]、降低病理性沉积[11],柴胡具有明显保护肝细胞[12]、促进细胞外基质的降解，均可达到抗纤维化的作用[13]。可见治疗肝纤维化的常用药物以活血化瘀药及理气药为主。

四气五味分析结果显示，治疗肝纤维化的中药药性主要为寒性，药味为苦味。正如《本草经疏》曰:“苦可泄热,甘能益血,甘可解毒……血虚宜补之……法宜甘寒……宜荣血”。苦“能泄、能燥”,辛“能行、能散”,苦味药清热泻火，而辛味药行气活血与肝纤维化的“肝郁、湿热”病机相符。而归经分析结果显示，为肝经、脾经为主，因此治以活血化瘀、疏肝解郁为主，辅以清热利湿、健脾养血等法，体现中药治疗肝纤维化寒温齐用、甘苦并施的特点。

基于关联规则的组方规律分析，最终得到常用药物为赤芍、丹参、黄芪、柴胡、鳖甲、白术、当归、茯苓、桃仁、白芍、甘草；以及对常用药物进行关联规则分析，得到赤芍→丹参，鳖甲→黄芪，赤芍、黄芪→丹参，赤芍、柴胡→丹参，黄芪、鳖甲 →丹参，丹参、鳖甲→黄芪，黄芪、柴胡→丹参。以上结果提示，大多数药对主要是活血化瘀药与其他类药物的组合(如补气药、补虚药等)，处方用药主要为加味茵芍散[14]、犀角地黄汤[15]、膈下逐瘀汤[16]、扶正化瘀方[17]等加减。通过系统熵聚类分析，得到3～4味核心药物组合共14条和7条新处方，新处方中药物以活血化瘀药(丹参、三棱、红花等)滋补药(鳖甲)和清热药(薄荷、大青叶、栀子)为主，同时配伍理气药(如香附)和化湿药(如茯苓)等，新处方用药具有甘苦并用、补泻兼施的特点。

综上所述，治疗肝纤维化的常用药物以活血化瘀药及理气药为主，治以活血化瘀、疏肝解郁为主，辅以清热利湿、健脾养血等法；所获新处方用药具有甘苦并用、补泻兼施的特点，这为临床遣方施治提供了一定的思路和线索，但仍需予大量临床实践来证明其价值。中医药治疗肝纤维化具有独特优势，且在临床上应用广泛，但部分临床研究设计不严谨，疗效难以信服。因此，研究设计方案的完善、临床疗效、安全性验证有待进一步加强。