冠心病患者血浆血管生成素样蛋白3水平及其临床意义

高开乐

(湖北省武汉市第九医院心内科，武汉市 430081，电子邮箱：musion@qq.com)

冠心病是一种常见的心血管疾病，严重危害人类健康[1]。据《中国心血管病报告2018》统计，2018 年我国冠心病现患人数高达1 100万人，2012年以后城市和农村居民冠心病病死率仍呈上升趋势，且农村地区冠心病病死率上升趋势更为明显，截至2016年其病死率已超118.74/10万人[2]。冠心病的发生和发展是由多种危险因素共同参与引起的，其中脂质代谢紊乱是冠心病发生和发展的独立危险因素[3-4]。血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL-3)是一种重要的分泌型蛋白因子，属于血管生成素样蛋白家族成员，主要在肝脏中表达[5]。研究表明，ANGPTL-3可以抑制脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)对脂肪的分解作用，参与脂质代谢调节；ANGPTL-3基因缺陷可以增加LPL酶活性，降低血液中游离脂肪酸水平[6-8]。血浆ANGPTL-3水平还与糖尿病患者颈动脉中膜厚度呈正相关，可反映冠心病患者动脉僵硬度[9-10]。最近有学者指出，注射ANGPTL-3中和抗体能够降低伴有轻中度三酰甘油或胆固醇升高的健康人类血液中76%的三酰甘油水平和23%的胆固醇水平，并明显缓解小鼠冠状动脉硬化症状；相较于带有野生型ANGPTL-3的个体，携带ANGPTL-3功能丧失突变型基因的个体冠心病发生风险降低34%～39%[6-8]。由此可知，ANGPTL-3对机体脂质代谢稳态的维持至关重要，ANGPTL-3可能参与冠心病的发生和发展。本研究探讨冠心病患者血浆ANGPTL-3水平及其临床意义，现报告如下。

1 资料及方法

1.1 临床资料 回顾性分析2014年4月至2018年3月在我院心内科住院的594例心血管疾病患者的临床资料，其中男性382例，女性212例，年龄43～78(60.3±10.8)岁。所有患者入院后均采用Judkins法[9]行冠状动脉造影明确诊断(至少1个节段狭窄程度为50%可诊断为冠心病)，并明确病变累及的血管数和血管狭窄程度。排除标准：严重的肝肾功能损伤、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、严重心律失常、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤和结缔组织病等患者。

1.2 临床分组 (1)根据冠状动脉造影结果将入选患者分为冠心病组(478例)和非冠心病组(116例)，两组患者年龄、性别和肝肾功能指标比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。(2)将冠心病患者按冠状动脉病变数量分为单支病变组(113例)、双支病变组(242例)和三支病变组(123例)。其中根据前降支、回旋支和右冠状动脉受累情况计算冠状动脉病变支数，分为单支病变、双支病变和三支病变，各分支血管受累时归自各主支血管统计，左主干受累时视为前降支和回旋支双支同时受累[10]。(3)以冠脉病变Gensini积分中位数37分为界，将冠心病患者分为高分组(Gensini积分≥37分，239例)和低分组(Gensini积分<37分，239例)。Gensini积分计算方法：将冠状动脉分为15个节段，并赋以各节段相应系数；根据造影结果显示的冠状动脉狭窄程度按照以下标准分配系数：狭窄≤25%的权重系数为1，25%<狭窄≤50%的权重系数为2，50%<狭窄≤75%的权重系数为4，75%<狭窄≤90%的权重系数为8，90%<狭窄≤99%的权重系数为16，100%狭窄的权重系数为32；Gensini积分为各病变节段系数与狭窄系数的乘积之和[10-11]。各组冠心病患者年龄、性别、血浆ALT和肌酐水平差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表2～3。

表2 不同病变支数冠心病患者组间临床资料的比较

表3 不同Gensini积分冠心病患者组间临床资料的比较

1.3 研究方法 收集所有患者的一般临床资料，以及血生化指标、心脏彩超、冠脉造影检查结果。其中血脂水平通过采集患者清晨空腹肘静脉血送本院检验科测得，血浆ANGPTL-3水平采用酶联免疫吸附法测定，检测试剂盒购自R&D Systems公司(批号：#DANL30)。根据以上临床分组，比较各组血浆ANGPTL-3水平，分析冠心病患者ANGPTL-3水平与血脂水平、病情严重程度的关系。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较方差齐时采用单因素方差分析，其中两两比较采用Tukey HSD检验，方差不齐时采用非参数检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验；采用Pearson检验进行相关性分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 非冠心病组和冠心病组患者血脂和血浆ANGPTL-3水平的比较 冠心病组患者血浆总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、ANGPTL-3水平高于非冠心病组患者(P<0.05)，但两组血浆HDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 非冠心病组和冠心病组血脂指标、血浆ANGPTL-3水平的比较(x±s)

2.2 不同病变支数组以及不同Gensini积分组冠心病患者血浆ANGPTL-3水平的比较 单支病变组、双支病变组和三支病变组患者血浆ANGPTL-3水平依次升高，见表5。此外，Gensini积分高者血浆ANGPTL-3水平高于Gensini积分低者(P<0.05)，见表6。

表5 不同病变支数冠心病患者组间血浆ANGPTL-3水平的比较(x±s，ng/mL)

表6 不同Gensini积分冠心病患者组间血浆ANGPTL-3水平的比较(x±s，ng/mL)

2.3 冠心病患者血浆ANGPTL-3水平与血脂水平的相关性 478例冠心病患者中，血浆ANGPTL-3水平与总胆固醇、三酰甘油和LDL-C水平均呈正相关(r=0.541，P<0.001；r=0.403，P<0.001；r=0.331，P=0.015)。

2.4 冠心病患者血浆ANGPTL-3水平与Gensini积分及左室射血分数的相关性 478例冠心病患者中，血浆ANGPTL-3水平与Gensini积分呈正相关(r=0.447，P<0.001)，而与左室射血分数呈负相关(r=-0.352，P=0.011)。

3 讨 论

越来越多的研究证实脂质代谢紊乱在冠心病的发生和发展过程中发挥重要作用[3-4]。血脂水平升高尤其是胆固醇水平异常，可以造成多种病理生理改变，最终引起冠心病的发生和病情加重[12]。一方面，脂质代谢紊乱可以直接导致血液黏稠度增加、血流速度减缓和血小板聚集增多等血液流变学改变，促进冠心病的发生和发展；另一方面，过多的脂质可以与血管内皮相互作用，黏附并且沉积于血管壁，损伤内皮细胞、破坏内皮屏障；此外，血管壁脂质过度沉积还可以募集大量的巨噬细胞和中性粒细胞等炎性细胞，导致炎症反应的发生，进一步加重血管损伤和内皮功能障碍[13]。本研究结果显示，与非冠心病组患者相比，冠心病组患者血浆总胆固醇、三酰甘油和LDL-C水平升高(P<0.05)，提示冠心病患者机体存在脂质代谢紊乱。

ANGPTL-3是一种分子量为7×104的分泌型蛋白分子，属于血管生成素样蛋白家族成员，主要在肝脏中表达[5]。人类ANGPTL-3由460个氨基酸组成，其蛋白结构主要包括氨基端的分泌信号肽、卷曲螺旋结构域和羧基端的球状纤维蛋白原样结构域[5-6]。ANGPTL-3羧基端的球状纤维蛋白原样结构域通过整合素αVβ3参与调节血管生成，而氨基端的卷曲螺旋结构域则与脂质代谢调节密切相关[14]。Koishi等[15]首次在KK/San小鼠体内发现ANGPTL-3对脂质代谢具有调节作用：ANGPTL-3基因突变或敲除ANGPTL-3基因都可降低KK/San小鼠体内的血脂水平；而通过腺病毒过表达ANGPTL-3基因或直接静脉注射ANGPTL-3蛋白则造成KK/San小鼠血脂水平显著升高。LPL是一种由脂肪细胞、巨噬细胞和心肌细胞等多种类型细胞合成分泌的糖蛋白，是脂蛋白分解代谢的关键酶，主要负责催化分解血液乳糜颗粒和极低密度脂蛋白包裹的三酰甘油，从而释放脂肪酸为组织的氧化反应供能并调节血脂水平[16]。研究证实，ANGPTL-3可以抑制LPL酶活性，ANGPTL-3基因缺陷则增加LPL酶活性并降低血液中游离脂肪酸水平[8]。除影响脂蛋白降解和三酰甘油清除过程外，ANGPTL-3还可以促进脂质释放。Shimizugawa等[17]发现ANGPTL-3具有较高的脂肪组织亲嗜性，能特异性结合脂肪组织并促进脂肪细胞分解从而释放三酰甘油和游离脂肪酸。临床研究也表明，使用ANGPTL-3中和抗体Evinacumab可显著改善伴有轻中度三酰甘油或胆固醇升高的健康人类的脂质代谢紊乱；携带ANGPTL-3功能丧失突变型基因的个体的血浆三酰甘油和LDL-C水平明显低于携带野生型ANGPTL-3者，冠心病发生风险也降低34%～39%[6-7]。上述研究均提示ANGPTL-3对机体脂质代谢调节至关重要，抑制ANGPTL-3基因表达可以明显改善机体脂质代谢紊乱，并降低冠心病发生风险。本研究结果显示，冠心病患者血浆ANGPTL-3水平高于非冠心病患者(P<0.05)，提示血浆ANGPTL-3水平或可作为评估冠心病发生风险的生物学标志物。此外，Pearson相关性分析显示，478例冠心病患者的血浆ANGPTL-3水平与总胆固醇、三酰甘油和LDL-C水平呈正相关，说明ANGPTL-3水平可反映机体脂质代谢紊乱情况；此外，冠状动脉病变支数越多者血浆ANGPTL-3水平越高，Gensini积分高者血浆ANGPTL-3水平高于Gensini积分低者(P<0.05)，冠心病患者血浆ANGPTL-3水平与Gensini积分呈正相关，而与左室射血分数呈负相关(P<0.05)。以上结果提示血浆ANGPTL-3水平还与冠心病病情严重程度有关。

综上所述，冠心病患者的血浆ANGPTL-3水平与机体脂质代谢状态、病情严重程度密切相关。临床检测血浆ANGPTL-3水平对于冠心病的诊断及病情评估均具有重要意义。