比伐卢定在高出血风险ACS患者PCI术中的应用研究*

廖付军,鲍海龙,牛 力,谢登海,李 屏,李 伟△

(1.贵州医科大学附属医院心血管内科，贵阳 522200；2.贵黔国际总医院心血管内科，贵阳 522200)

急性冠状动脉综合征(ACS)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)中的危重类型，病死率较高，在临床上主要通过经皮冠状动脉介入治疗(PCI)改善心肌供血情况作为治疗的重要手段，但由于治疗中抗凝、双联抗血小板、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的应用，在减少缺血的同时也增加了出血风险，因此，抗凝药物的选择尤为重要[1]。既往临床上，因普通肝素抗凝疗效好且价格便宜，常作为PCI术中行抗凝治疗的首选。然而，通过调整普通肝素剂量的抗凝方案，容易因经验不足或术者评估误差导致血栓形成或抗凝过度而增加出血风险[2]。近年来，新型直接凝血酶抑制剂比伐卢定的出现，为PCI术中抗凝药物的使用提供了新的选择。国内外研究表明，比伐卢定在PCI术治疗ACS患者中具有与普通肝素相当的抗凝疗效，同时能够最大限度地降低出血风险，然而其在高出血风险的ACS患者中应用相对较少[3-4]。本研究旨在探讨比伐卢定在高出血风险ACS患者行PCI治疗中的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月至2019年9月贵州医科大学附属医院心内科住院并行PCI的128例ACS患者为研究对象，其中男73例，女55例，年龄34～78岁，平均(63.4±10.6)。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)参照2011年美国心脏病学学会(ACCF)/美国心脏病学会(AHA)和欧洲心脏协会(ESC)公布的标准，确诊为ACS；(3)CRUSADE出血风险评分系统预测高出血风险评分大于40分；(4)患者及家属均对本研究知情，自愿参加，并签署知情同意书；(5)符合行PCI手术适应证。排除标准：(1)有长期服用华法林史；(2)对本研究用药有过敏史，如肝素类或比伐卢定等；(3)近2周内使用肝素或其他抗凝药物治疗或曾行溶栓治疗；(4)血小板计数低于100×109/L或患有凝血功能障碍疾病；(5)近1个月内有活动性出血病史、患有出血性疾病等；(6)处于月经期、妊娠期、哺乳期等女性；(7)患有其他影响本次研究的疾病，如肝衰竭、急性感染性心内膜炎等。所有患者分为试验组和对照组，每组各64例。除吸烟史外，两组性别、年龄、BMI、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、肾功能不全、心力衰竭、CRUSADE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本试验已上报医院伦理委员会审查且获得认可与批准。

表1 两组一般资料比较(n=64)

1.2 方法

1.2.1治疗方式

收集研究对象的性别、年龄、体重、身高、是否存在冠心病高危因素等基础临床资料，入院后心肌酶学、肌钙蛋白、肝肾功能等常规化验及心电图检查结果，PCI相关资料包括ACS的分型、冠状动脉病变情况、手术方式、支架长度、支架直径及是否联用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂(GPI)或应用主动脉内球囊反搏(IABP)等，同时收集术后犯罪血管血流情况、术后30 d内出血、支架血栓事件和不良心血管问题等术后状况。两组均于PCI术前给予阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板等常规药物治疗。试验组术前先予比伐卢定负荷剂量0.75 mg/kg静脉推注，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持续静脉泵入，术后继续静脉泵入4 h。对照组术前给予普通肝素静脉推注[70 U/kg，调整剂量使活化的全血凝固时间(ACT)达200～250 s]联用GPI。两组根据病情需要选用IABP、临时起博术及血栓抽吸术等辅助措施。术后常规给予阿司匹林、氯吡格雷等冠心病二级预防药物。

1.2.2观察指标

(1)冠状动脉TIMI血流分级标准。ACS患者PCI手术前后血流分级标准参照TIMI血流分级标准。ACS患者PCI手术即刻成功定义为支架在犯罪血管处贴壁状态良好，以充分扩张的形式存在，血管剩余狭窄空间部位均低于20%，犯罪血管处前向血流等级均恢复到TIMI2级以上。(2)ACT达标率。抗凝药给予首次负荷量后30 min监测ACT，达标值为300～350 s。(3)术后30 d出血事件。以RE-PLACE-2临床试验为依据，将如牙龈出血、肉眼血尿、血肿、黑便或呕吐物隐血试验结果阳性等出血，红细胞比容降低不超过10%或血红蛋白减少20～30 g/L的情况规定为轻度的出血事件；消化道出血、颅内出血等大量出血或致死性出血，红细胞比容降低超过10%或血红蛋白降低超过30 g/L的情况规定为严重的出血事件。(4)术后30 d主要不良心血管事件(MACE)。术后30 d MACE包括卒中、心肌梗死、靶血管再次血运重建及全因死亡。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组PCI相关资料比较

两组ACS构成比、靶血管、血管病变数、手术径路、植入支架数、支架长度及根据病情情况应用IABP比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组PCI相关资料比较(n=64)

2.2 两组PCI术前、术后犯罪血管TIMI血流分级比较

两组PCI手术即刻成功率均为100%；PCI术前、术后犯罪血管TIMI血流等级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，试验组ACT达标率更高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组PCI术前、术后犯罪血管血流情况比较(n=64)

2.3 两组PCI术后30 d出血及MACE发生率比较

试验组PCI术后30 d出血总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组MACE发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组PCI术后30 d出血及MACE发生率比较[n=64，n(%)]

3 讨 论

不论术前、术中、术后，ACS患者抗栓治疗始终不可或缺，在接受PCI的ACS患者当中，抗栓药物的合理使用有时可能直接关乎PCI手术的成败。因此，术中给予肠外抗凝药物应权衡其有效性、缺血和出血等风险，选择性使用普通肝素或比伐卢定等抗凝药物[5-6]。近年来发现普通肝素个体差异大，治疗窗窄，有发生肝素诱导的血小板减少症及血栓形成的风险[7]，而比伐卢定是一种直接抗凝血酶抑制剂，直接与凝血酶可逆性结合，半衰期为20 min，且其抗凝活性与剂量呈线性关系,能延长ACT、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)，停药1 h后ACT恢复到给药前水平，能有效抗凝治疗并相对降低出血风险，因而受到广泛关注[8-9]。

一项荟萃分析纳入了13项包括23 500例患者的随机对照研究，结果显示，在急诊PCI患者中，比伐卢定可明显降低30 d内全因死亡、心源性死亡和严重出血的风险，但心肌梗死的再发率和急性支架内血栓形成明显增加。在择期PCI患者中，比伐卢定可在30 d内降低严重出血的风险，且两组在其他终点事件无差异，因此得出结论，比伐卢定在择期PCI患者中更适合，可以降低出血风险并在急性支架血栓事件上与普通肝素组相当[10-11]。但我国的BRIGHT研究表明[12]，结合比伐卢定的药代动力学特点在术后延长比伐卢定给药时间，发现可明显降低出血和MACE的发生率，且其获益主要在术后30 d，心肌梗死再发率、急性支架内血栓发生率却未见明显增高，差异无统计学意义(P>0.05)[12-14]。本研究同样延长比伐卢定给药时间为术后4 h，比较两组PCI术中、术后犯罪血管TIMI血流等级，差异无统计学意义(P>0.05)，试验组ACT达标率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组PCI术后30 d MACE发生率分别为12.50%、9.38%，差异无统计学意义(P>0.05)。因此，本研究表明在高出血风险ACS患者PCI术中，比伐卢定并不增加急性支架内血栓形成、心肌梗死再发、全因死亡、卒中事件等缺血风险，在抗凝治疗效果的有效性方面不弱于普通肝素联用GPI。

对于ACS合并高出血风险患者，急诊PCI术中、术后影响MACE发生的主要表现为出血事件，因此抗凝药物治疗安全性尤为重要[15-16]。一项meta分析表明，稳定型冠心病合并轻中度慢性肾功能不全患者，PCI术中应用比伐卢定抗凝获益更明显，与肝素联用GPI相比，明显减少致命出血事件，短期和长期的MACE两组相当[17]。也有研究表明出血高风险的ST段抬高型心肌梗死患者，单独使用比伐卢定较联合使用普通肝素和GPI降低出血风险的效果更优[18]。对于肝素诱导的血小板减少症患者，推荐比伐卢定作为直接PCI围术期的抗凝药物[7,19]。本研究选取CRUSADE评分大于40分的ACS高危或极高危出血患者，比较两组PCI术后30 d内发生出血事件，结果表明，试验组出血总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。这一研究结果与BRIGHT[12]研究结果一致。

综上所述，ACS合并高出血风险患者PCI术中正确合理使用比伐卢定相比普通肝素联合GPI不增加急性支架内血栓形成、心肌梗死再发、全因死亡、卒中事件等缺血风险，在抗凝治疗安全性方面，PCI术后30 d内出血事件发生率试验组明显低于对照组，因此比伐卢定对ACS合并高出血风险患者的抗凝有效性与肝素相当，且降低出血风险更为明显。但本研究为单中心研究，且样本量较少，观察时间较短，未来期待多中心、大样本量的随机临床对照研究进一步探索。