重组人血管内皮抑制素序贯顺铂热灌注治疗恶性胸腔积液的临床应用观察

胡钧文，杨清梅，熊菊方，杨燕辉，田源，赵海燕，刘玉玲

（宜宾市第三人民医院 肿瘤科，四川 宜宾 644000）

0 引言

胸腔积液（恶性）（MPE，malignant pleural effusion）又称癌性胸腔积液，临床上多见于各类晚期恶性肿瘤患者中，如肺癌、胸膜间皮瘤、乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤发生胸膜转移后可出现胸腔积液。胸腔大量积液会发生呼吸困难（进行性）、心累、气短、胸闷等不适，使得病人生存时间得以缩短，且对生活质量造成严重影响，为疾病预后不良的重要标志[1-2]。限盐、利尿、胸腔穿刺或置管对积液进行引流，之后给药于后腔中（化疗药物或者中成药等）是治疗胸腔积液（恶性）的主要方法，但治疗效果欠佳、维持时间较短。近年来，体腔热灌注治疗及抗血管生成药物在恶性浆膜腔积液中的应用取得一定进展，本研究选择我科胸腔积液（恶性）病人实施分组研究，分析在胸腔积液（恶性）治疗中实施序贯重组人血管内皮抑制素和胸腔热灌注（顺铂）联合疗法的有效性和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取2017年12月至2019年12月在我科就医的胸腔积液（恶性）病人70例，其中男42例，女28例，年龄36～74岁，平均55岁。统计学处理两组基本信息资料，对比差异性无，具有可比性（P＞0.05），根据治疗方法不同，分为重组人血管内皮抑制素序贯顺铂行胸腔内热灌注化疗组（试验组35例）及单纯顺铂胸腔内热灌注化疗（对照组35例）。纳入标准：①经细胞学或病理组织学检查，患者均与恶性肿瘤诊断标准相符；②超声或CT检查具有中等量以上的胸腔积液，为初次治疗者；③年龄18～75岁；④ECOG评分0～2分；⑤生存期预计≥3个月；⑥器官功能基本正常（血常规、肝肾功、心电图无明显异常）。排除标准：①合并脑转移（无法控制），具有颅内高压者；②存在出血倾向，或者实施抗凝或溶栓治疗的病人；③在半年内心肌梗塞病史的患者；④呼吸衰竭或/和慢阻肺严重疾病病人；⑤胸腔（双侧）大量积液或胸腔积液（包裹性）者；⑥存在尚未控制的严重感染；⑦妊娠或哺乳期妇女及不愿采取避孕的育龄期患者；⑧合并明显肝肾功能不全者。医院伦理委员会对本研究批准和通过，所选病人均在同意书上签字。

1.2 方法。所有患者均采用单腔单管置入胸腔引流胸水，彻底引流胸水后试验组第一日胸腔中对重组人血管内皮抑制素（山东先声生物制药有限公司，S20050088为国药准字）直接灌注，60 mg/次，次日采用顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字H20023460）治疗，40～50 mg/次+0.9%氯化钠1000 mL行胸腔内热灌注化疗，每次热灌注化疗2～3个循环，灌注温度控制在42℃～45℃范围内。每周灌注治疗2次，连续灌注2次为一个疗程，最多不超过2个疗程。对照组只给予顺铂单药热灌注治疗，方法和疗程与试验组相同。完成灌注治疗后对引流管实施夹闭2 h，嘱患者分别按平卧位、左侧卧位、俯卧位、右侧卧位及端坐位每15 min变换体位一次，以便药液与胸膜充分接触，2 h后方可放出灌注液。热灌注治疗结束后均给予止吐、护胃、适当水化利尿等对症治疗，如有骨髓抑制根据情况予以升白细胞、升血小板等对症治疗。

1.3 疗效及不良反应评价。首次疗效评价于第1个疗程完成后、第2个疗程开始治疗前进行，第2个疗程完成后再次实施治疗效果评价，以后每3-4周评估一次，直到进展。客观治疗效果评价利用WHO疗效判定标准：完全缓解（CR）：胸腔积液消失完全在大于4周评价为完全缓解，即CR；与治疗前相比，胸腔积液减少大于50%，持续大于4周评价为部分缓解，即PR；胸腔积液小于50%减少或小于25%增加评价为稳定，即SD；胸腔积液大于25%增加评价为进展，即PD。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/（各组总病例数）。QOL生活质量，依据KPS，Karnofsky评分实施评价，改善的评价标准为KPS增加10分以上，稳定的评价标准为分数小于10分，降低的评价标准为分数减少在10分以上。以国家癌症研究所（美国）NCI-CTC毒性反应常见标准4.0对不良反应进行评价。

1.4 统计学分析。研究中数据分析和处理以SPSS 21.0软件包为主，数据中χ2对计数数据实施检验，表示方式为[n（%）]，统计学利用P＜0.05为意义判定依据，证实组别对比差异性存在。

2 结果

2.1 两组胸腔积液疗效比较。试验组客观缓解率（ORR）为88.57%；对照组为54.29%，P=0.001，对比差异性显著，见表1。

表1 两组胸腔积液变化比较[n（%）]

2.2 生活质量改善比较。依据KPS评分为依据评价生活质量，分别在治疗前和治疗后4周内进行评价，结果显示试验组优于对照组，两组对比P=0.015，对比差异性显著，见表2。

表2 两组KPS评分变化比较[n（%）]

2.3 不良反应比较。试验组中12例发生骨髓抑制，15例发生胃肠道反应；对照组中13例发生骨髓抑制，13例发生胃肠道反应，不良反应主要为I-II0。2组病人在治疗过程中均不存在胸闷、气紧、呼吸困难、胸痛等不适。2组治疗安全性比较P=0.780，差异性并不显著，见表3。

表3 对比治疗安全性[n（%）]

3 讨论

癌性胸腔积液作为一种晚期恶性肿瘤并发症，以肺癌最多见，约占所有癌性胸腔积液的三分之一[3]。恶性肿瘤病人如果发生胸腔积液（癌性），表明病变转移到胸膜，甚至会扩散到全身，已属肿瘤晚期，失去手术治疗的机会。此外，由于胸腔会大量积液，会快速发展，机械性压迫肺复张，降低心肺功能，易导致肺不张和肺部感染发生，使患者生存期缩短、生活质量下降。传统胸腔闭式引流后胸腔内灌注化疗药物、生物制剂及中成药等方法疗效均欠佳、且易短期复发。所以，研究发现科学的治疗方法可促进病人生存期提升，对患生活质量进行改善。

相关临床研究[4]显示，肿瘤发生浸润，或者向腹膜、胸膜中转移，会提升VEGF水平，增加血管通透性，生成新生血管，进而形成积液（浆膜腔）。重组人血管内皮抑制素（恩度，rh-endostatim,Endostar）作为重组人血管内皮抑素的一种极为新型，研发国家为中国，可对分泌血管内皮生长因子进行有效抑制，可对促血管生成（癌组织）进行抑制，可对远处转移和快速增值（肿瘤细胞）进行有效抑制[5]。自上市以来，已广泛用于多种实体肿瘤的治疗[6]。秦叔逵等[7]报道腔内应用重组人血管内皮抑制素和/或顺铂对恶性胸腹腔积液进行治疗前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究提示重组人血管内皮抑制素单用或者与化疗药物联合使用可以改善多种晚期恶性肿瘤合并浆膜腔积液患者症状，可和有些化疗药物发挥协调反应，毒副反应（化疗）较低，高安全性。顺铂作为细胞毒性药（细胞周期）呈现非特异性，灌注到胸腔后可将各个阶段的肿瘤细胞进行直接灭杀，可对胸膜进行刺激，使得胸膜炎（化学性）形成，将胸腔积液减少。且顺铂局部腔内给药，药物浓度是血浆的20倍[8]。文献报道[9]重组人血管内皮抑制素与顺铂联合用药能增强对肿瘤组织的抑制作用及改变细胞周期分布，可提高顺铂的抗肿瘤活性。高热会改变细胞膜（肿瘤）的稳定性，提升通透性（细胞膜），导致敏感性（化疗药物）产生，并与放化疗具有协同作用[10-11]。以热疗学（肿瘤）原理为依据，温度不同，正常和肿瘤细胞也呈现不同敏感性（温度），利用热杀伤机制，以生理盐水为热能载体，将顺铂加入生理盐水经体外加热后灌注于胸腔，让热能均匀散布于胸腔内，通过对出体温度的监测，调整入体温度使胸腔内温度在有效范围内（42-45℃）并保持一定时间，利用温度热杀伤转移瘤细胞（胸膜），对积液和胸膜累及的肿瘤细胞死亡，向胸腔外排出，对胸腔积液（癌性）发生原因消除，达到有效治疗癌性积液和胸腔内转移种植瘤的目的。

基于以上研究背景，联合应用热灌注、顺铂化疗药物、重组人血管内皮抑制素抗血管生成药物。本次研究与以往不同的是第一日先给予重组人血管内皮抑制素直接胸腔内灌注治疗，避免热灌注化疗后灌注重组人血管内皮抑制素因热效应导致蛋白性状发生改变，降低疗效。次日予以顺铂和生理盐水在体外一同加热达到预设温度后行胸腔内热灌注化疗，如此反复2-3个循环，充分利用热效应提高顺铂的敏感性增加疗效，同时热灌注液对胸腔的冲刷作用使胸膜上的肿瘤细胞冲洗排除出胸腔外，起到协同增效作用。研究结果表明，重组人血管内皮抑制素序贯顺铂胸腔热灌注治疗的有效率明显提高，达88.57%，生活质量改善达74.29%，与单用顺铂胸腔热灌注治疗对比不良反应未见明显增加。首先，导致这一结果的原因和试验组使用重组人血管内皮抑制素相关：重组人血管内皮抑制素可对生成新生血管进行抑制，下调VEGF，同时还可提高顺铂的抗肿瘤活性[9-12]。其次，本次顺铂单药热灌注治疗组的有效率为54.29%，较顺铂直接胸腔内灌注治疗40%左右有效率也有较大提高[13]，其原因可能为肿瘤血管紊乱，散热效果差，对热敏感强所致，一旦温度为43℃可对癌细胞进行选择性灭杀；此外温度热还能扩张胸膜，利于化疗药物顺铂的渗透和吸收有关[14]。本研究结果与黄晓峰[15]、陈亚翔[16]等研究结果相似。表明序贯重组人血管内皮抑制素和胸腔热灌注（顺铂）联合疗法起到了一加一大于二的抗癌协同增效作用[17]。

综上所述，在胸腔积液（恶性）治疗中实施序贯重组人血管内皮抑制素和胸腔热灌注（顺铂）联合疗法效果确切，可改善患者生活质量，且不增加毒副作用。对于恶性胸腔积液患者治疗具有一定的指导和借鉴意义。