279例盐酸纳美芬注射液临床使用分析

安胜男，任文静，付桂英（解放军总医院医疗保障中心派驻第五医学中心药剂科，北京 100073）

纳美芬是一种新型纯阿片受体拮抗剂，对各种阿片受体（μ、κ、α受体）均有作用，与阿片受体结合效能是纳洛酮的4倍，且单次静脉等效剂量给药可获得更长的作用时间，即在完全逆转剂量下纳美芬的作用持续时间长于纳洛酮[1]。由于其在拮抗阿片药物的呼吸抑制、镇静和低血压作用方面有明显优势，目前广泛用于临床，尤其是术后促醒和神经外科领域。该药于1995年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，但因商业原因已在美国退市。然而，该药在我国用量较大，应用范围之广需引起警惕。为了解该药物目前的使用现状，规范盐酸纳美芬注射液在我院的合理使用，笔者采用回顾性分析方法，调取2019年6月- 12月在我院使用盐酸纳美芬注射液患者的病例资料并进行合理性评价，旨在促进该药在临床的合理使用。

1 资料与方法

采用回顾性研究的方法，调取我院2019年6月1日- 12月31日使用盐酸纳美芬注射液的住院患者病例资料，共纳入279例患者，收集患者的性别、年龄、体质量、住院时间、科室和出院诊断等信息，排除医嘱作废的患者资料。

通过查阅电子病历，提取患者使用盐酸纳美芬注射液的剂量、给药方法，根据国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的盐酸纳美芬注射液药品说明书（商品名称：乐萌，规格为1 mL∶500 μg，成都天台山制药有限公司）进行合理性评价，主要包括用药适应证、疗程、用法用量等。

2 结果

2.1 一般情况

我院自2019年6月1日- 12月31日使用盐酸纳美芬注射液的患者共计279例，平均年龄47.65岁，最小年龄5岁，最大年龄94岁；其中男性123例（44.09%），女性156例（55.91%）；临床诊断主要包括药物中毒、烟雾病、急性脑梗塞、肿瘤和重症肺炎等。分布科室主要为中毒救治科、重症医学科、神经外科和ICU。使用盐酸纳美芬患者的性别和年龄分布见表1、临床科室分布见表2。

表1 使用盐酸纳美芬注射液患者的一般情况Tab 1 General situation of patients using nalmefene hydrochloride injection

表2 使用盐酸纳美芬注射液的患者科室分布Tab 2 Department distribution of patients using nalmefene hydrochloride injection

2.2 盐酸纳美芬注射液的用法用量

279例患者平均单次使用剂量为0.49 mg，最高剂量1 mg（39例，14.0%），最小剂量0.1 mg（4例，1.4%），其中ICU患者的平均用量最高为0.83 mg，其次是中毒救治科0.48 mg，神经外科0.47 mg，重症医学科0.44 mg。使用天数最长的28 d，其次是15 d和13 d，患者均来自ICU。给药频率：其中2例患者1日2次给药，其他均1日1次给药。给药方式包括静脉推注6例（2.2%）、泵入124例（44.4%）和静脉滴注149例（53.4%）。

2.3 盐酸纳美芬注射液临床使用诊断

患者使用盐酸纳美芬注射液的临床科室主要在中毒救治科，临床诊断多为药物中毒（艾司唑仑、百草枯、苯巴比妥等）的患者，共计211例（75.63%），其中给予纳美芬注射液治疗前有78例（36.97%）患者处于昏迷状态，其余患者133例（63.03%）入院时意识清醒；其次用于神经外科的烟雾病和急性脑梗塞等的患者55例（19.71%）；剩余使用盐酸钠美芬注射液的患者诊断为肿瘤、肺部疾病、感染性休克等，共计13例（4.66%）。详见表3。

表3 使用盐酸纳美芬注射液患者的诊断分布Tab 3 Diagnosis distribution of patients using nalmefene hydrochloride injection

3 讨论

3.1 超说明书适应证用药分析

NMPA批准盐酸纳美芬注射液的临床适应证如下：1）用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然或合成阿片类药物引起的呼吸抑制；2）用于已知或疑似阿片类物质过量的治疗，包括呼吸抑制、意识障碍等。经点评发现，我院患者使用盐酸纳美芬主要用于药物中毒后促醒，但在药物性中毒患者中约63.03%的患者使用盐酸纳美芬前无昏迷和呼吸抑制现象，即患者意识清醒状态也在使用纳美芬治疗。盐酸纳美芬注射液在用于非阿片类药物中毒患者解救时缺乏相关指南和共识，仅有国外学者通过双盲实验证实了纳美芬对急性重度酒精中毒患者的效果显著[2]；且国内有学者运用纳美芬治疗急性酒精中毒的小鼠模型，取得明显的疗效[3]。本研究纳入的药物中毒患者中仅有4例（1.43%）诊断为酒精中毒，虽在循证医学中有据可依，但不符合NMPA批准的说明书中的适应证，说明盐酸纳美芬注射液在临床应用中存在明显的药物中毒后滥用情况。

其次，本院使用盐酸纳美芬的患者用于颅脑损伤后的神经保护和术后促醒。仅国内有个别文献报道，可能的机制为通过减少脑内内源性阿片肽和兴奋性神经毒素的释放，逆转钙离子、兴奋性氨基酸等升高对神经系统的损伤，减少炎症介质和自由基的释放[4-6]；同时，阻断脑啡肽的合成，抑制细胞膜脂质的分解代谢及血管收缩，增加细胞膜和脑血流的稳定性，兴奋呼吸中枢从而有助于促醒[7-9]。国内张运周等[10]报道，使用盐酸纳美芬注射液治疗急性脑梗塞患者对比常规治疗组，患者的神经缺损评分均低于常规治疗组，提示神经受损和昏迷程度更轻。本研究纳入的患者中有55例（19.71%）使用盐酸纳美芬注射液用于神经保护和术后促醒。但由于无高质量、大规模临床试验报道，其安全性和有效性未知，建议临床医师严格遵循该药说明书合理用药。

感染性休克是肿瘤患者常见的并发症及死亡原因，发病机制可能是阿片肽的释放加重了全身血管抑制，从而进一步加重机体缺血缺氧，最终导致各个器官功能循环障碍，而纳美芬可以阻断阿片肽的功能，缓解其对血管的抑制作用，进而加强患者器官的供血供氧[11]。国内有相关报道，盐酸纳美芬注射液可用于心力衰竭伴休克患者的抢救，可使昏迷者迅速复苏。但使用盐酸纳美芬注射液并不是感染性休克主要的治疗措施，早期使用盐酸纳美芬注射液可以改善患者血流动力学，有利于抢救治疗，但对28 d病死率无明显影响[12]。我院使用盐酸纳美芬治疗休克的患者共计13例（4.7%）。建议临床医师针对此类患者加强常规抗休克治疗，包括早期体液复苏、感染源控制、抗生素的使用、血管活性药物的使用和机械通气等。

3.2 用法用量分析

根据NMPA批准纳美芬注射液说明书：1）术后使用纳美芬，目的为逆转阿片类药物过度的抑制作用，而不是引起完全的逆转和急性疼痛。初始剂量为0.25 μg·kg-1，2～5 min后可增加剂量0.25 μg·kg-1，当达到了预期的阿片类药物逆转作用后立即停药。累计剂量大于1.0 μg·kg-1不会增加疗效。2）已知或疑似阿片类物质过量，非阿片类物质依赖患者推荐使用的初次剂量为0.5 mg·70 kg-1。如果需要，可在2～5 min后给予第二剂1.0 mg·70 kg-1。如果在总剂量达到1.5 mg·70 kg-1后无临床反应，再增加剂量也不可能有效果。然而我院使用本品患者多为药物（非阿片类）中毒后促醒，属超适应证用药，因此关于剂量标准并无参考。但根据10周岁患者平均标准体重40 kg计算纳美芬初始给药剂量约为10 μg，累计剂量不大于40 μg；以体重70 kg的患者计算，最大剂量为17.5 μg，累计剂量大于70 μg不会产生附加治疗效果。然而，我院使用此药患者中，体重小于40 kg的患者共计18例，使用剂量最小为0.1 mg，最大剂量0.5 mg，并无减量措施，远大于说明书推荐剂量。查阅上述所有纳入患者的病例关于盐酸纳美芬注射液的不良反应描述多为恶心（21例）、呕吐（24例）、心动过速（13例）等，且为一过性和轻度表现，由于本院患者使用纳美芬的适应证多不在说明书范围内，且用药剂量偏高，有效性和安全性未知，存在不良反应发生率增高的风险，需引起临床高度重视。

根据中国药典，静脉用药途径分为“静脉注射与静脉滴注”2种不同的给药方式。可见“静脉注射”为临床所谓的“静脉推注”而非“静脉滴注”[13]。此药说明书中标注用法为“静注”，考虑规格（1 mL∶500 μg），笔者理解用法为“静脉注射”，即不能长时间静脉滴注。这两种给药方式的绝对生物利用度虽都是100%，但静脉推注的起效迅速，消除速度与该时刻体内的药物浓度成正比；而静脉滴注是以恒定的速度向血管内持续给药，在滴注过程中体内除了存在消除过程还存在药物增加的过程。在静脉滴注停止后，血药浓度变化情况相当于静脉注射后血药浓度的变化。根据说明书批准的适应证均期望药物快速起效，所以用法为静注、肌注或皮下注射；同时此药需要遮光保存。而我院患者多为静脉滴注和泵入给药，在此用药过程中会导致药物在光线中暴露的体积和时间增加进而影响药品稳定性。因此不建议医生给予静脉滴注或泵入的方式给药。

综上，本研究结果显示，我院盐酸纳美芬注射液在临床使用过程中存在不合理用药现象，主要包括超说明书适应证和用法用量不适宜。其中超适应证用药尚缺乏长期、多中心、高质量的临床研究结果，需引起临床重视；用法用量方面，临床存在对“静注”给药方法的理解偏差，主要与“静脉滴注”的含义混淆。由于国内药物研发和临床试验不断发展，药品说明书的更新、审批需要一定流程，“超说明书用药”不可避免，但在没有相关大规模随机对照研究结果表明其可行的情况下，应尽可能地按照药品说明书的要求使用。且超说明书用药的行为不受法律保护，此举使医生承担更大的风险[14]。临床药师在此方面可以通过开展专项点评、宣教等多渠道体现药学服务价值，及时向临床医师传递合理用药信息，还可通过信息化手段限制盐酸纳美芬注射液的适应证和用法用量，保障患者用药安全和医师合法权益。