274例青少年和成人传染性单核细胞增多症患者肝损伤临床特征分析

樊亚楠， 施逸怡， 徐京杭， 李妞妞,2， 程 然， 秦利霞，纪童童， 李雪迎， 于岩岩

1 北京大学第一医院 a.感染疾病科， b. 医学统计室， 北京 100034；2 深圳市第三人民医院 肝病三科， 广东 深圳 518000

EB病毒(EBV)感染所致的传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)是一种急性全身性疾病，典型临床表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大三联征，还可出现不同程度的肝损伤[1]。尽管大部分免疫功能正常IM患者肝损伤呈自限性，预后良好，仍有部分患者死于肝衰竭或需要肝移植[2-5]。肝衰竭是致命性IM患者死亡的主要原因[6-7]。尽早预测和识别重症肝损伤IM，对于改善其预后有重大意义。既往儿童IM研究[8-10]发现，低龄儿童发生肝损伤风险低，但是随儿童年龄增长其风险增加。然而由于我国IM多发生于学龄前儿童，肝损伤相关研究也多集中于儿童，目前对于青少年及成人IM肝损伤特征的研究仍有限。现有的多数成人IM相关研究例数不多(少于120例)，而且未详细分析肝损伤影响因素[11-13]，因此仍有必要通过相对大样本的回顾性分析以了解青少年及成人IM患者肝损伤特征及影响因素。本课题组前期已对250例成人及青少年IM进行了临床特征的总体分析，提示EBV-VCA-IgM滴度及血清EBV DNA载量与临床症状严重程度呈正相关[14]，但尚未对患者肝损伤特征及影响因素做详细分析。本文拟着重分析青少年和成人IM的肝损伤特征及影响因素，为更好管理IM提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 通过北京大学第一医院病历系统筛选出2005年1月1日—2018年12月31日住院治疗、入院时年龄≥16岁的患者，所有病例均符合IM的临床表现；外周血异型淋巴细胞≥10%或淋巴细胞比例≥50%；并具备以下任意一项：血嗜异性抗体阳性，EBV-VCA-IgM抗体或EBV DNA阳性[14]。

1.2 资料收集及检测方法 收集患者的一般资料、临床表现、实验室检查结果等资料进行回顾性分析。超重组定义为BMI≥ 28.0 kg/m2。血清或淋巴细胞DNA检测值阴性或曲线末端有增长者取检测下限500 拷贝/ml，所有血清及淋巴细胞EBV DNA单位均以log10拷贝/ml为单位进行计算。相关指标检测方法可参考本组既往研究[14]。肝损伤定义为ALT>50 U/L和/或AST>40 U/L，黄疸定义为TBil≥20 mol/L。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会审批，批号：2018研151。

2 结果

2.1 一般资料及入院时临床特征 本课题组已针对2005年—2017年250例IM患者进行了临床特征回顾性分析[14]。本次研究增加了2018年的病例，共274例，其人口统计学特征和入院时临床特征与此前结果[14]类似：274例患者中共有154例男性(56.2%)，120例女性(43.8%)；平均发病年龄为(22.3±6.7)岁，体质量(66.0±15.4) kg；常见表现包括发热(265例，96.7%)、咽痛(246例，89.8%)、淋巴结肿大(239例，87.2%)和淋巴结触痛(135例，49.3%)。辅助检查方面存在异常指标包括：外周血淋巴细胞比例明显升高，为(63.8±10.3)%，异型淋巴细胞比例明显升高，为15.0%(8.8%～24.0%)。血清EBV DNA平均值(3.1 ± 0.7)log10拷贝/ml，淋巴细胞 DNA平均值(4.4 ± 1.2)log10拷贝/ml。

2.2 肝损伤概况 274例患者均检测ALT和AST，肝损伤发生共267例(97.4%)，首次检出肝损伤距发病8.0(6.0～12.0)d。记录住院期间肝生化指标的最高值，并进行统计分析，结果如下：ALT 275.5(158.8～443.2)U/L，AST 178.0(95.8～299.3)U/L，GGT 124.0(60.5～192.3)U/L，ALP 150.5(97.0～221.5)U/L，LDH 482.5(356.0～647.5)U/L。270例患者检测了GGT，其中GGT升高(>50 U/L)219例(81.1%)，ALP升高(>135 U/L)150例(55.6%)，ALP和GGT均升高149例(55.4%)。268例检测了TBil水平，中位值为12.3(8.8～21.9) μmol/L。出现黄疸74例(27.6%)，黄疸患者TBil 水平28.6(24.0～44.3) μmol/L。

2.3 年龄与肝损伤的关系 按照发病时年龄分为年轻组(16～20 岁)和年长组(≥20 岁)，比较2组间人口学特征、入院情况及肝损伤指标差异。结果表明年长组GGT更高(P<0.05)(表1)。

2.4 EBV DNA 载量与肝损伤的关系 171例患者检测了血清EBV DNA，去除4例未检测TBil患者后，剩余167例患者按照血清EBV DNA水平分为血清EBV DNA阴性组(EBV DNA<500 拷贝/ml)和血清EBV DNA阳性组(EBV DNA≥500拷贝/ml)，分析2组人口学特征、入院情况及肝损伤指标差异。结果显示，EBV DNA阳性组相比于阴性组，GGT(P=0.003)、LDH(P=0.031)、入院淋巴细胞百分数(P=0.001)和淋巴细胞EBV DNA载量(P<0.001)更高(表2)。

2.5 发生黄疸的相关因素 按照有无黄疸，将268例进行了TBil检测的患者分为2组，结果提示黄疸组ALT、AST、GGT、ALP、LDH水平均更高(P值均<0.001)(表3)。进一步以是否发生黄疸作为因变量进行多因素logistic回归，结果显示：AST(OR=1.006, 95%CI:1.002～1.010P=0.005)和ALP(OR=1.012, 95%CI:1.005～1.020,P=0.001)为黄疸发生的独立危险因素。

2.6 合并其他病毒感染与肝损伤的关系 214例患者未合并其他病毒感染，26例患者合并巨细胞病毒(CMV)感染(CMV-IgM阳性)，24例合并HEV感染(HEV-IgM阳性)，有5例合并单纯疱疹病毒(HSV)感染(HSV-IgM阳性)，4例合并HAV感染(HAV-IgM阳性)，3例合并柯萨奇病毒感染(柯萨奇病毒-IgM阳性)。与未合并其他病毒感染者相比，合并CMV感染者的入院异型淋巴细胞比例(P=0.030)更高，发热持续时间(P=0.043)更长，ALP(P=0.019)和TBil(P=0.041)更高(表4)。与未合并其他病毒感染患者相比，合并HEV感染患者的入院异型淋巴细胞比例(P=0.025)更高，GGT(P=0.047)更高(表5)。

2.7 合并脂肪肝与肝损伤的关系 与未合并脂肪肝患者相比，合并脂肪肝患者的男性比例更高(P=0.010)，年龄更大(P=0.001)，体质量更高(P<0.001)，体温峰值略低(P=0.040)(表6)。

2.8 预后 本研究未出现肝衰竭病例，无1例死亡。出院时有20例患者ALT仍未降至正常值上限2倍以内，有82例ALT仍未降至正常，4例出院时黄疸仍存在。

3 讨论

我国的IM患者多发生于学龄前儿童，肝损伤特征及影响因素的相关研究也多集中于儿童，青少年及成人IM患者中相关研究目前仍比较有限。本研究回顾性分析了本院住院治疗的青少年和成人IM患者的肝损伤特征及影响因素，入组例数为274例，是本领域目前病例数较多研究之一，研究结果具有一定的参考价值。

表1 不同年龄组IM患者一般情况及肝损伤指标比较

表2 不同血清EBV DNA组IM患者一般情况及肝损伤指标比较

表3 有无黄疸组IM患者的一般资料及临床特征比较

表4 未合并与合并CMV感染IM患者的一般资料和临床特征比较

表5 未合并与合并HEV感染IM患者的一般资料和临床特征比较

表6 未合并与合并脂肪肝IM患者的一般资料和临床特征比较

本研究发现，平均年龄22.3岁的青少年和成人IM中肝损伤发生率高达97.6%，黄疸发生率达27.6%。这提示青少年和成人IM肝损伤发生风险高。这和既往研究结果类似：190例平均年龄17岁的急性EBV感染者中肝损伤发生率82%，黄疸发生率15%[15]。115例平均年龄为24岁的成人IM患者中，黄疸发生率为40%[12]。急性EBV感染导致肝衰竭的病例中多数患者年龄超过10岁[2,4]，这提示临床管理成人和青少年IM时，需关注其肝损伤(包括黄疸)风险。肝损伤发生率在不同性别患者中无差异，与既往研究类似[10]。

IM患者肝损伤的影响因素包括年龄、EBV DNA载量、合并其他伤肝因素等。在发病年龄方面，本研究结果显示相对年长(≥20岁)者的GGT明显更高，ALT有更高的趋势。将本研究中的所有IM患者视为一个整体，与其他研究对比发现：发病年龄比本研究人群年龄小者，肝损伤发生率低；而发病年龄比本研究患者年龄大者，肝损伤更重。175例平均年龄为6岁的儿童IM中肝损伤发生率为48.6%，而且年龄与肝损伤发生呈正相关[8]；而26例平均年龄为36岁的成人IM中肝损伤发生率为100%[16]，115例平均年龄为24岁的成人IM中黄疸发生率为40%[12]，104例平均年龄为37岁的成人IM黄疸发生率为67%[11]。既往儿童IM研究[9]发现，儿童急性EBV感染者中肝损伤组(186例)平均年龄高于无肝损伤组(135例)，分别为57.7个月和44.3个月。另有研究[10]发现随着发病年龄增加，肝损伤发生率明显增加：1～3岁、>3～6岁、>6～14岁患者肝损伤发生率分别为33.3%、53.7%和86.7%。这些研究结果均提示随着年龄增加，IM患者肝损伤风险提高。因此，管理年纪较大的IM患者时需格外关注其肝损伤(包括黄疸)情况。此外，鉴别青少年和成人肝损伤(包括肝衰竭)原因时，需警惕EBV感染[3]。

EBV DNA水平与肝损伤严重程度的相关性方面，儿童IM患者中结论不一[9,17]，而成人IM患者的研究较少。本研究发现血清EBV DNA阳性者的GGT及LDH水平更高，但ALT、AST、TBil水平无统计学差异。这提示病毒可能引起肝细胞胆管面或者胆管损伤，机制尚不明确，可能为全身及肝内的促炎症因子释放，影响了肝窦及小胆管转运系统[18-19]。尽管有研究[20]认为EBV感染导致胆汁淤积并不多见，也有研究[21]表明EBV相关肝炎引起胆汁淤积的发生可能常被低估，EBV相关肝炎及胆汁淤积的患者存在不同程度的胆管损伤[22]，甚至出现胆管消失综合征[23]。这些都说明EBV感染与胆管病变相关。其他研究提示，临床样本中EBV DNA检测具有诊断及预后意义[24]，并且EBV肝炎严重程度似与EBV病毒血症相关[25]。此外，EBV DNA水平和慢性HBV感染的临床结局可能有关[26]。总之，EBV DNA检测具有重要的临床价值。

本研究发现AST和ALP为黄疸发生的独立危险因素，和既往研究[12]类似。提示AST和ALP升高者发生黄疸风险更高，更需要关注。另外，本研究发现合并CMV感染者ALP更高，合并HEV感染者GGT更高。这说明合并其他伤肝因素时IM患者的部分肝损伤指标更为异常。既往研究[8,10]曾报告，CD8+T淋巴细胞比例增加是肝损伤发生的独立影响因素。但是本研究中检测CD8+T淋巴细胞的例数很少，未能行相关分析。在免疫功能正常个体中，EBV感染引起的肝损伤多预后良好，罕有威胁生命的肝损伤[6-7]。本研究未发现肝衰竭病例，预后较好，与既往研究类似。

本文不足之处在于:单中心回顾性研究，存在入组患者偏倚，可能影响研究结果适用范围；受回顾性研究限制，部分研究数据有缺失，比如部分患者没有检测T淋巴细胞亚群、ALP、GGT、TBil、LDH，这可能会影响结果；此外，未进行患者出院后随访，未能观察到肝损伤的所有预后数据，对于肝损伤特征的描述欠完整。

综上，青少年和成人IM患者肝损伤发生率高，其中年长者发生率更高，高血清EBV DNA水平、合并其他伤肝因素者肝损伤更为明显，这些人群需要重点关注。未来可开展多中心前瞻性临床研究进一步明确青少年和成人IM患者肝损伤特征和长期预后。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：樊亚楠、施逸怡、徐京杭、李妞妞、程然、秦利霞、纪童童负责提出选题，设计方案及采集整理数据；樊亚楠、施逸怡、徐京杭负责调研整理文献，论文书写并最终成文；施逸怡、徐京杭、李妞妞、李雪迎、于岩岩负责统计分析，获取研究经费及技术支持，并对研究进行指导。