芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭系统评价

杨燕，贺小芳，刘小芸，朱海燕，魏大为，张健真，邢雁伟，常佩芬

芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭系统评价

杨燕1，贺小芳1，刘小芸1，朱海燕1，魏大为1，张健真1，邢雁伟2，常佩芬1

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100007；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

系统评价芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭的有效性及安全性。通过检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov，收集芪苈强心胶囊治疗冠心病慢性心力衰竭随机对照试验（RCT）。采用Cochrane系统评价手册进行文献质量评价和数据提取，采用RevMan5.3对临床疗效指标进行Meta分析。纳入文献17篇，涉及患者1570例。Meta分析结果显示：试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（OR＝4.38，95%CI[3.22，5.94]，＜0.000 01）；试验组较对照组可更好地改善患者左室射血分数、6 min步行距离、中医证候疗效，降低N端脑钠肽前体和血清脂联素水平，差异均有统计学意义（＜0.05）。芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭疗效较好，临床安全性好，但纳入研究质量较低，有待更高质量的多中心、大样本RCT进行验证。

芪苈强心胶囊；冠心病；慢性心力衰竭；系统评价

心力衰竭是指心脏功能和结构异常导致心室泵血能力和/或充盈能力受损而引起心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和/或体循环淤血，器官、组织灌注不足为临床表现的一组综合征，是大部分心血管疾病发展的最后阶段。研究表明，其5年死亡率与恶性肿瘤相仿，严重影响患者的生命健康及生活质量[1-2]。导致心力衰竭最重要的病因为冠心病[3]，同时心力衰竭也是冠心病发展到终末期的最严重并发症之一[4-5]。目前临床上仍存在因西药不良反应及患者个体差异而导致远期获益较低的情况。芪苈强心胶囊可改善心力衰竭患者的实验室指标和临床症状[6]。心力衰竭属中医学“心悸”“怔忡”“水肿”“胸痹”等范畴，以喘息心悸、不能平卧、咳吐痰涎、水肿少尿为主要表现[7]。吴以岭[8]认为，本病以心气虚为本，瘀血、水饮阻滞络脉为关键。有学者认为，其本虚为心、脾、肾气/阳虚，标实为血瘀、水泛，治以益气温阳、利水消肿、活血通络[9-11]。本研究收集芪苈强心胶囊治疗冠心病慢性心力衰竭的随机对照试验（RCT）对其疗效及安全性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 数据来源

应用中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov数据库，检索时间自建库至2019年6月。中文检索词：芪苈强心胶囊、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、心绞痛、胸痹、心痛、真心痛、心肌梗死、心肌缺血、缺血性心肌病、心力衰竭、心衰、心功能不全、随机对照试验。英文检索词：Capsule，heart failure，coronary heart disease，coronary atherosclerotic heart disease。语种不限。

1.2 纳入标准

①研究类型：采用芪苈强心胶囊辅助西医常规治疗冠心病慢性心力衰竭的RCT，无论是否设盲。②研究对象：纳入确诊为冠心病慢性心力衰竭患者，西医诊断主要参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[12]、《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[13]；中医诊断主要参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[14]。③干预措施：对照组采用常规西药治疗，试验组在对照组基础上加用芪苈强心胶囊。④结局指标：包括N端脑钠肽前体（NT-proBNP）、左室射血分数（LVEF）、血清脂联素、心功能改善总有效率（参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[14]。显效：临床纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级改善2级；有效：临床NYHA心功能分级改善1级；无效：未达到有效标准者。总有效率为显效率与有效率之和）、6 min步行距离、中医证候疗效（参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[14]。显效：中医证候积分为0或减少率≥70%；有效：70%＞中医证候积分减少率≥30%；无效：中医证候积分减少率＜30%；加重：治疗后中医证候积分增加）。

1.3 排除标准

①非临床研究；②干预措施不符合纳入标准的文献；③非冠心病引起的心力衰竭；④病例报告、综述、论文摘要、个人学术见解、会议报告；⑤实验设计不合理、统计方法不恰当、重复发表或数据不详文献。

1.4 文献筛选与资料提取

课题组设计数据提取和质量评价表，对符合纳入标准的文献进行质量评价和数据提取。由2名评价员独立检索、纳入和评价。通过讨论解决分歧，必要时通过请教第三人解决。

1.5 文献质量评价

使用Cochrane评价手册中的风险偏倚评估工具的7项评价指标进行文献质量评估。

1.6 统计学方法

采用RevMan5.3进行数据分析。连续性变量使用95%可信区间（CI）的平均差（MD），二分类变量采用95%CI的相对危险度（RR）。异质性以²表示。当²≤50%且≥0.10时，采用固定效应模型，反之使用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选流程

本研究初检得到文献2606篇，其中中文2594篇，英文12篇，经筛选最终纳入17篇，均为中文文献。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本特征

所有文献均为2012－2018年发表的期刊文献，研究案例均来自中国，涉及患者1570例。其中试验组787例（50.13%），对照组783例（49.87%）。15项研究[15-24，26-29，31]简单提及常规治疗按照心力衰竭指南。2项研究[25，30]具体阐明常规治疗，其中1项研究[25]为阿司匹林抗凝、阿托伐他汀20 mg、螺内酯20 mg，1～2次/d，合并高血压予依那普利2.5～10 mg，1次/d，因咳嗽不耐受换用缬沙坦80 mg，血压目标值为140/90 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），美托洛尔缓释片23～75 mg，1次/d；1项研究[30]为地高辛片0.25 mg，1次/d，螺内酯片20 mg，1～3次/d，马来酸依那普利片5 mg，1～2次/d，酒石酸美托洛尔片12.5 mg，1～2次/d。纳入文献基本特征详见表1。

表1 纳入文献基本特征

注：T.试验组；C.对照组；①总有效率；②超声心动图指标；③6 min步行距离；④NT-proBNP；⑤血清脂联素；⑥中医证候疗效；⑦不良反应

2.3 文献质量评价

按照Cochrane偏倚风险评估工具条目，从随机方法、分配隐藏、对研究者和受试者的盲法、对结局测量者实施的盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚7个方面进行偏倚风险评估，评价结果以“是”“不清楚”“否”表示。若原始研究完全符合上述标准，其质量为“A”，提示总体低偏倚风险，研究质量较高；原始研究部分满足上述标准，其质量为“B”，提示发生偏倚的可能性为中度；原始研究完全不满足上述标准，其质量为“C”，表明存在高度偏倚风险，提示研究质量较低。本研究方法学质量评价结果详见表2。纳入文献偏倚风险评价见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心功能改善总有效率

14项研究[16-19，21-26，28-31]报告了心功能改善总有效率。结果显示异质性检验²＝0%，采用固定效应模型。与对照组比较，试验组可明显提高总有效率（OR＝4.38，95%CI[3.22，5.94]，＜0.000 01）。详见图3。

2.4.2 左室射血分数

16项研究[16-31]报告了左室射血分数，根据疗程分为2个亚组。随机效应模型Meta分析结果显示：与对照组比较，试验组显著提高左室射血分数（MD＝9.66，95%CI[6.37，12.95]，＜0.000 01）。各亚组Meta分析结果均有统计学意义（＜0.000 01）。详见图4。

2.4.3 N端脑钠肽前体

14项研究[15-21，23，25，27-31]报告了NT-proBNP，根据疗程分为2个亚组。由于血浆NT-proBNP基线水平、测量方法及单位各不相同，故研究异质性大。随机效应模型Meta分析结果显示：与对照组比较，试验组可显著降低血浆NT-proBNP水平（SMD＝-1.19，95%CI[-1.58，-0.80]，＜0.000 01）。各亚组Meta分析结果均有统计学意义（＜0.000 01）。详见图5。

表2 纳入文献的方法学质量评价

图3 芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭心功能改善总有效率森林图

图4 芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭 LVEF森林图

图5 芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭NT-proBNP森林图

2.4.4 血清脂联素

5项研究[15，27-30]报告了血清脂联素。进行单个研究的敏感性分析，每次剔除1个研究后将剩余研究合并，以分析单个研究对合并结果的影响。结果显示，姚丹梅[15]的文献偏倚较大，剔除后将剩余研究合并，提示剩余研究间异质性较小（²＝47%，＝0.13）。与对照组比较，试验组可显著降低血清脂联素（SMD＝-1.10，95%CI[-1.38，-0.83]，＜0.000 01）。详见图6。

图6 芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭血清脂联素森林图

2.4.5 6 min步行距离

6项研究[20，23-24，27-28，30]报告了6 min步行距离，根据疗程不同分为2个亚组。随机效应模型Meta分析结果显示：与对照组比较，试验组可显著提高6 min步行距离（MD＝54.11，95%CI[30.61，77.61]，＜0.000 01）。各亚组Meta分析结果均有统计学意义（＜0.000 01）。详见图7。

图7 芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭 6 min步行距离森林图

2.4.6 中医证候疗效

1项研究[26]报告了中医证候疗效，提示治疗组总有效率（87.5%）高于对照组（67.5%），差异有统计学意义（＜0.05）。

2.5 不良事件及安全性指标

3项研究[25-26，31]提及不良事件、安全性指标，由于不良反应数据不完整且杂乱，不能合并进行Meta分析。

2.6 倒漏斗图分析

对涉及心功能改善总有效率14项研究[16-19，21-26，28-31]进行倒漏斗图分析，由图8可知，代表14篇文章的散点分布基本对称，表明纳入文献无发表偏倚。

图8 芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭心功能改善总有效率漏斗图

3 讨论

流行病学调查显示，心力衰竭己成为目前最主要的心血管疾病之一[32]。美国Framingham研究指出目前心力衰竭的首要原因是冠心病[33]。临床主要采用冠心病的常规药物及控制心力衰竭的药物联合治疗冠心病慢性心力衰竭[34]，但仍存在临床症状改善不明显、生活质量低等问题。

吴以岭[8]以中医络病理论为基础，首先提出慢性心力衰竭的病机是心气虚弱运血无力，中心环节为络脉瘀阻，血不利则为水，瘀血、水饮共同阻滞络脉。这与西医提出的早期神经内分泌系统激活引起血流动力学改变而发生心室重塑这一基本机制相吻合[35]。心力衰竭的病理基础有气虚、阳虚、血瘀、水停，故治以益气温阳、利水化饮、活血化瘀为主。芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的Meta分析显示，其能提高射血分数，增加心输出量[36]。

本研究参考国内外指南[37-38]选择结局指标，结果显示，与对照组比较，试验组能更好地提高心功能改善有效率、左室射血分数、6 min步行距离，从而明显提高运动耐量。在降低NT-proBNP、血清脂联素值方面可能有更好疗效，与既往研究结果[39]一致。由此我们推断，芪苈强心胶囊可能通过调节能量代谢、心肌能量储备，从而改善心气虚证候。研究显示，在相同的心功能分级中，NT-proBNP水平升高与不良预后显著相关，是慢性心力衰竭独立的不良预测因子[40]。因此，今后研究应关注血浆NT-proBNP。本文纳入文献报道不良反应的研究较少，今后应重视用药后的安全性问题。

综上所述，芪苈强心胶囊辅助西医常规疗法治疗冠心病慢性心力衰竭在提高心功能改善总有效率、降低血浆NT-proBNP、提高左室射血分数、增加6 min步行距离、改善中医证候疗效、降低血清脂联素方面的临床效果，较单纯常规西药疗效更佳。当然，本研究纳入文献数量不多，质量不高，不良反应数据不完整，一定程度上影响了结论可靠性。因此，仍需更多高质量RCT进行验证。

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Systematic Review onCapsules Combined with Conventional Western Therapy in Treatment of Coronary Heart Disease with Chronic Heart Failure

YANG Yan1, HE Xiaofang1, LIU Xiaoyun1, ZHU Haiyan1, WEI Dawei1, ZHANG Jianzhen1, XING Yanwei2, CHANG Peifen1

To systematically review the efficacy and safety ofCapsules combined with conventional Western therapy in the treatment of chronic coronary heart failure.The randomized controlled trials (RCTs) ofCapsules for treating coronary heart disease with chronic heart failure were collected by searching CNKI, CBM, PubMed, Wanfang Data, VIP, Medline, EMBASE, Cochrane Library, and ClinicalTrials.gov databases. The Cochrane Handbook for Systematic Reviews was used for literature quality evaluation and data extraction, and RevMan5.3 was used for meta-analysis on clinical efficacy indicators.Totally 17 articles were included, involving 1570 cases. Meta-analysis results showed that the total effective rate of the treatment group was higher than that in the control group, with statistical significance (OR=4.38, 95%CI [3.22, 5.94],<0.000 01); compared with the control group, the treatment group significantly increased the left ventricular ejection fraction, six-minute walk distance, and efficacy of TCM syndromes, and significantly decreased NT-proBNP and APN levels of patients, with statistical significance (<0.05).Capsules is the effective approach to treat coronary heart disease with chronic heart failure, with higher clinical safety. Because of the low quality of the included RCTs, more multi-centers and large-scale RCTs are needed for confirming this tendency.

Capsules; coronary heart disease; chronic heart failure; systematic review

R2-05；R259.416.1

A

1005-5304(2021)02-0039-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.201911175

国家自然科学基金（81874445）

常佩芬，E-mail：133661022016@163.com

（收稿日期：2019-11-08）

（修回日期：2020-01-22；编辑：季巍巍）