结直肠癌术后肺转移的临床治疗决策

高坤 郑燕

结直肠癌肺转移根据原发灶和转移灶出现的先后时间可分为同时性肺转移和异时性肺转移，根据是否伴有其他转移灶可分为单纯性肺转移和非单纯性肺转移。结直肠癌在我国发病率位居第三[1]，病死率位居第五[1-2]，在美国病死率高居第二[3]。结直肠癌的高发病率带来了转移性疾病的高发生率。结直肠癌肝转移发病率最高，约占80%，约50%患者死于肝转移[4]。结直肠癌肺转移仅次于肝转移，发生率10%～29%[5-7]。肺转移较好的预后及生物学行为与肝转移有较大差异。尽管已经是转移性疾病，但手术治疗肺转移瘤并取得5年生存率高于原发肺癌的报道越来越多。由于前瞻性临床试验较少，手术治疗肺转移瘤的争论从未间断。现在我们回顾近年来的相关文献，旨在发现结直肠癌术后肺转移临床治疗存在的问题，并为前瞻性临床试验方案制定提供依据。

一、结直肠癌术后肺转移影像及临床表现

结直肠癌术后肺转移患者除非出现胸膜转移或癌性淋巴管炎等，否则一般无咳嗽、咳痰、胸痛等呼吸道症状及相应体征。因此推荐高分辨率胸部CT（high-resolution CT，HRCT）检查肺部情况，不推荐胸部X线片和磁共振检查；并推荐胸部增强CT判断是否有肺门及纵隔淋巴结转移[8]。肺转移瘤在HRCT上往往表现为单发或多发、边界清晰、分叶或短毛刺的磨玻璃样或实性结节，需要与其他良性及恶性结节进行鉴别。欧洲肿瘤内科学会在2016年的指南中提出了“寡转移”的概念，将其定义为最多有2个偶尔有3个转移部位，最多有5个偶尔更多的转移灶，转移部位主要为脏器偶尔包括淋巴结，并推荐寡转移的患者行R0手术切除或立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）[9]。对于影像表现为多发性或弥漫性分布的肺转移，临床实践中一般应用全身化疗为主的综合治疗[10-11]。

二、全身化疗

结直肠癌术后肺多发转移治疗通常以全身化疗或联合靶向治疗为主。自从5-氟尿嘧啶 （5-FU）合成以来，其一直作为治疗结直肠癌肺转移的一线化疗药物，通常和亚叶酸钙（LV）联用以获得更好的疗效。5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂（FOLFOX）、5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合伊立替康（FOLFIRI）、卡培他滨联合奥沙利铂（CAPEOX）通常作为结直肠癌术后肺转移的一线治疗方案。由于单纯肺转移进展较慢，所以临床上有时单独应用5-FU。为避免不能手术治疗原发灶的晚期患者对结果的影响，收集的单纯全身化疗患者均进行了结直肠癌手术。笔者总结近年来结直肠癌术后肺转移全身化疗相关数据见表1。

全身化疗的相关研究并不多，治疗过程未详细报道，生存情况亦有较大差异。化疗患者个体差异性较大，病情轻重不同，导致同一项研究无从制订统一的治疗方案。总体来说，化疗方案包括5-FU/LV单药化疗、FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX及氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康三药联合化疗，化疗周期根据患者耐受情况、家庭条件、治疗意愿等情况具体制定，不良反应一般控制在可耐受范围内。关于预后因素，有报道称三药联合化疗可显著提高生存率（P＜0.01）[10]；亦有报道称与化疗方案无关（该化疗方案未包括三药联合化疗），只与化疗的反应率有关，部分缓解、病情稳定和病情进展的中位生存时间分别为27个月、16个月和8个月（P＜0.01）[14]。笔者认为三药联合化疗提高了患者的反应率，进而获得了较长的生存期，所以建议化疗过程中及时评估病情，尽量三药联合化疗。

三、靶向治疗

靶向治疗是在细胞分子水平，对已明确的致癌位点（基因片段或蛋白分子）设计针对性的药物，这些药物进入人体内会与致癌位点特异性结合，杀伤肿瘤细胞，而不会损伤正常组织细胞，所以靶向治疗又称为“生物导弹”。在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）目前靶向治疗阶段中，经常用原发灶的基因检测结果代替转移灶的基因状态。但肺转移灶与原发灶基因表达有较大的差异。Kim等[15]通过研究mCRC患者的KRAS突变状态与转移部位之间的关系发现，肺转移灶的KRAS基因突变阳性率远大于原发灶。El-Deiry等[16]研究表明，肺转移灶比原发性结直肠癌具有更高的Her2蛋白表达（4%对1.8%，P＜0.05）。另外，KRAS突变与Her2高表达可能引起抗EGFR靶向药物治疗失败。因此，在结直肠癌肺转移治疗中应谨慎对待原发灶与转移灶之间的差异。有文献报道靶向药物的疗效与原发灶的部位有关[4]，即业界统称的“mCRC左右半之争”。相比于右半结肠，位于左半结肠的患者应用抗EGFR靶向药物（西妥昔单抗和帕尼单抗等）效果更好，而抗VEGF靶向药物（贝伐单抗等）在左、右半结肠的获益是稳定的。这种现象可能因左、右半结肠胚胎起源不同，进而引起了不同的生物学特征。

对于mCRC的治疗，经常应用抗EGFR靶向药物及抗VEGF靶向药物联合全身化疗。一项关于mCRC的随机对照试验FIRE-3研究表明[17]，在RAS野生型人群中（n＝400），FOLFIRI联合西妥昔单抗的中位生存期优于FOLFIRI联合贝伐单抗 （33.1个月比25.0个月，P＜0.05）。另一项关于mCRC的随机对照试验PEAK研究[18]表明，在RAS野生型人群中mFOLFOX6联合帕尼单抗相比贝伐单抗取得了较好的PFS（P＜0.05），但两组的中位生存期相似（41.3个月比28.9个月，P＞0.05）；另外在KRAS野生型人群中，两组的PFS相似，但相比贝伐单抗，帕尼单抗取得了较好的中位生存期（34.2个月比24.3个月，P＜0.05）。这似乎表明抗EGFR靶向药物更适合应用于mCRC，但相关研究较少，而将探讨的结直肠癌术后肺转移的亚组研究更少。对于初治不可切除的mCRC而言，随机对照试验VOLFI研究[19]表明，相比FOLFOXIRI单纯化疗，mFOLFOXIRI联合帕尼单抗可以显著增加客观缓解率，不良反应未见明显增加。这表明对于可耐受的患者进行强烈的三药化疗联合靶向治疗可以更好的杀伤肿瘤细胞，达到转化性化疗的效果，为手术切除提供机会。

表1 结直肠癌术后肺转移全身化疗

事实上，自从十多年前抗EGFR靶向药物被NCCN指南推荐应用于可切除的mCRC以来，每年NCCN指南都会对mCRC的治疗方案进行较大的更新。对于mCRC的治疗，一方面缺乏前瞻性循证医学证据，另一方面在临床实践中已经达成了业内共识。结直肠癌肺转移一般参照肝转移的治疗方案，但是肝转移的治疗仍有较多争论，且肝、肺转移灶的治疗有较大差异，这愈发突出前瞻性临床试验的重要性及急迫性。总之，在靶向药物联合化疗的治疗方案中，如何选择才能让结直肠癌术后肺转移的患者得到更好的生存获益，这值得进一步探讨。

四、全身化疗联合手术治疗

自从第一例结直肠癌肺转移手术实施以来，尽管没有随机对照研究，大多数相关的文章都来自登记数据、回顾性分析和病例分析，但对手术带来的益处仍然被广泛接受[20]。经过长期的临床实践及科技的发展，肺转移瘤手术适应证不断发生变化，现在可以概括为：①原发肿瘤必须已被控制或可被控制；②无胸外疾病或胸外疾病可被控制；③肺部病灶可彻底切除，且保留足够的肺功能；④无有效的可替代治疗方案[21]。笔者总结了近年来结直肠癌术后肺转移全身化疗联合手术切除，相关数据见表2。

全身化疗联合手术切除化疗方案与单独全身化疗方案基本一致，但获得了显著较长的生存期。2013年一项荟萃分析总结了结直肠癌术后肺转移手术治疗的情况[27]。该荟萃分析纳入了 25项研究共2 925位患者，显示手术R0切除患者 5年OS为27%～68%，以下4个方面往往提示预后较差：①原发肿瘤切除与肺转移瘤确诊之间的时间较短，即无病时间间隔（disease-free interval，DFI）较短（HR＝1.59，95%CI＝1.27～1.98）；②肺转移瘤多发（HR＝2.04，95%CI＝1.72～2.41）；③肺门和/或纵隔淋巴结转移 （HR＝1.65，95%CI＝1.35～2.02）；④肺转移瘤术前CEA水平较高(HR＝1.91，95%CI＝1.57～2.32），另外结直肠癌肝转移瘤切除病史与预后无关(HR＝1.22，95%CI＝0.91～1.64）。基于肺门及纵隔淋巴结转移是不良预后因素，因此有研究指出肺转移瘤切除术应行淋巴结清扫或取样，以实现疾病准确的分期及预测预后[28]，而且可能延长术后生存期[29]。关于手术方式，开胸手术和胸腔镜手术各有优势，但是在生存方面却无统计学差异[30]，笔者建议采用胸腔镜手术方式，以此减轻患者痛苦并加快术后康复。考虑到肺转移瘤术后易复发，建议手术方式以楔形切除为主，避免全肺切除，达到即完全切除肺转移瘤又最大限度保护正常肺组织的目的，为复发后再次手术切除提供条件。

表2 结直肠癌术后肺转移全身化疗联合手术切除

随着放疗仪器及医学技术的改进提升，SBRT对于选定的结直肠癌术后肺转移患者已成为一种安全、有效的治疗方式[9,31-32]。2016年欧洲肿瘤内科学会在转移性结直肠癌患者管理的共识指南中推荐SBRT可作为无法手术或其他原因不能手术的替代治疗方案[9]。相比传统放疗，SBRT定位准确可以大大提高肿瘤靶区的照射剂量，而周围正常肺组织受到的照射剂量快速降低，从而减少正常肺组织的放射性损伤，增加治疗依从性及缩短治疗时间。对于肿瘤位于肺内带的患者，此时肿瘤靠近主支气管及肺大血管，为保证R0切除可能要牺牲肺叶甚至全肺，这不仅增大术中风险也降低术后生活质量。SBRT作为体外放射治疗，则可避免以上弊端。有研究报道，结直肠癌肺转移瘤相比于其他组织来源的肺转移瘤具有抗辐射性，往往局部控制率较低(HR＝2.93，95%CI＝1.93～4.45，P＜0.01 )，但总生存率反而较高(HR＝0.61，95%CI＝0.45～0.82，P＜0.01)[33]，亦可以通过增加治疗剂量来实现较高的局部控制[34]。笔者建议肿瘤位于肺内带及无法手术或不愿意手术的患者，可以将SBRT作为替代治疗方案。关于手术联合SBRT治疗肺转移瘤能否带来益处，目前只有个案报道，期待后续更大规模的研究。

五、现存问题

自从第1例结直肠癌肺转移手术实施以来，手术适应证及预后因素不断变化，各项研究显示的术后生存情况相差较大，但整体都在提高。据报道，对于结直肠癌术后单纯性肺转移而言，全身化疗联合手术治疗优于单纯全身化疗（中位生存期：72.4个月比31.5个月，P＜0.05）；但是与手术组比较，化疗组肺转移灶数目较多 （5个比1个）、CEA＞5 ng/mL比率较高（45.8%比37.1%）、双肺受累比率较高（60.6%比36.0%），而这些均为预后较差的因素[7]。相比全身化疗及靶向治疗，手术带来益处同时，也存在着一些问题，导致对手术治疗的效果产生质疑。现将手术存在的相关问题进行以下讨论。

1. 肺转移瘤切除术对患者生存是否有益

首先，肺转移瘤进展往往相对缓慢，对于这种惰性的生物学行为，积极的手术切除带来的生存获益难以判断[35]。其次，行手术治疗需要满足极其苛刻的手术适应证。对原发于结直肠癌的只有4.1%的同时性肺转移和14.8%的异时性肺转移患者接受了手术治疗[5]；在各类型原发肿瘤的肺转移患者中，只有2%～3%的患者最终接受了手术治疗[36]。可见行手术治疗的患者都是经过高度的选择，排除了预后不良的患者。最后，对于选定的患者，手术是公认的实践标准，可以提高生存率的证据大多为回顾性研究。

2. 肺转移瘤切除术与前瞻性随机对照研究

肺转移瘤切除术作为一种积极的治疗方式，对选定的患者确实带来了良好的预后，也被越来越多的外科医师认可。另外，在选择手术患者的时候，患者需要符合手术适应证，有时会根据病情发展与治疗效果，进一步选择预后好的那部分患者进行手术，而这些人为情感因素很难有效避免。有研究报道，不能沉迷于手术带来的益处，而忽略了前瞻性随机对照的重要性[37-38]。2010年 3月英国癌症研究所资助的一项随机对照试验PulMiCC（Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer）开始招募，该试验首先招募结直肠癌术后肺转移的患者，然后通过MDT的形式将有良好预后因素的患者进行手术治疗，不良预后因素的患者进行非手术治疗，将无明确治疗意见的中间患者（同时包含良好预后因素和不良预后因素）随机分配到“肺转移切除组”和“积极监测组”[39-40]。由此验证手术切除相比积极监测是否可以带来显著的生存获益。10年之后该试验结果显示，对照组的生存情况比5年生存率几乎为零的预期好，其中肺转移瘤切除组的中位生存期为3.5年(95%CI＝3.1～6.6)，对照组为3.8年(95%CI＝3.1～4.6)；5年生存率预计分别为36.4% (95%CI＝21.3%～53.0%)和29.6% (95%CI＝15.3%～45.7%)[41]。虽然该试验仅仅只有93例患者，且入组时间长，但是作为全球首项前瞻性研究，得到的结果无疑是令人震惊。这不仅颠覆了治疗观念，更让我们反思是否应该继续进行积极的手术。

3. 肺转移瘤切除术是否需要联合全身化疗

手术联合全身化疗是否可以带来生存获益以及化疗应用于术前、术后或者是术前术后均应用仍有争议。Park等[24]报道了91例异时性肺转移切除术后联合全身化疗的情况，结果显示全身化疗带来了稍微较高的生存率，但未达到统计学意义。Shiomi等[22]报道了100例肺转移切除术后联合全身化疗的情况，多因素分析全身化疗较单独手术带来了显著较高的生存率OS（HR＝0.35，95%CI＝0.14～0.81，P＜0.05)。Chao Zhang等[42]报道了一篇荟萃分析，该分析共纳入了 18项关于单纯手术与术后联合全身化疗对比研究的3 885例患者，显示术后全身化疗并未提高患者术后生存率OS（HR＝0.78，95%CI＝0.60～1.03，P＞0.05）。Li等[43]报道了一篇荟萃分析，该分析共纳入了8项关于单纯手术与手术联合围手术期全身化疗对比研究的1 936例患者，显示围手术期全身化疗显著提高了患者术后生存率OS（HR＝0.83，95%CI＝0.75～0.92，P＜0.05）。上述研究显示，手术是否需要联合化疗及化疗的时机存在较大的争议，我们认为不同研究的结果有较大差异是因为患者及治疗过程存在差异性，相关荟萃分析结果截然相反是因为文献纳入标准及检索数据库不同。相关报道均为回顾性研究，选择偏倚难以避免，需要前瞻性研究提供可靠的证据。

六、结语

综上所述，结直肠癌术后肺多发转移或具有其他不良预后的患者往往应用全身化疗或联合靶向治疗，但是在具体的治疗过程中，由于患者病情、化疗方案、化疗周期及化疗反应差异较大，导致不同的研究结果差异较大；对于结直肠癌术后符合手术适应证的患者建议行胸腔镜手术，尤其是转移瘤位于肺外带及中带可行楔形切除的患者；如肿瘤位于肺内带或有全肺切除风险或不愿意手术治疗的患者建议行较大剂量的SBRT以获得较高的局部控制率及生活质量。关于手术治疗，PulMiCC作为全球首个大型结直肠癌术后肺转移治疗的随机对照研究，虽然存在入组患者少，入组缓慢，随机性也受到了研究者的影响这些问题，但该研究仍是迄今为止唯一的随机对照临床试验，并得到了初步结果，值得吸取经验教训。这提示关于结直肠癌术后肺转移的前瞻性研究仍任重道远。靶向治疗作为新的治疗方式，应谨慎对待原发灶和转移灶之间基因的差异性，为个体化治疗提供依据。

肺转移瘤切除术需要临床试验证实其价值，在全球学界早已是共识，然而相关临床试验的开展却面临巨大挑战。患者均为Ⅳ期病例入组难度大，入组标准如何制定？治疗方案如何选择？如何设立对照？如何避免研究者的选择偏倚？如何随机？在PulMiCC研究进行的10年中，出现了新的治疗方式，SBRT、靶向治疗、免疫治疗，以及各种治疗的组合。这使得临床试验的开展更加困难，对试验的时效性要求更高。多中心协作临床试验，甚至是国际合作临床试验显得尤为重要。相信未来会有高级别的证据指导结直肠癌术后肺转移的手术治疗。