非布司他治疗T2DM 肾病伴高尿酸血症的安全性研究*

朴金龙（河南大学第一附属医院内分泌科，河南 开封475004）

糖尿病与高尿酸血症是临床上两种关系密切的代谢类疾病。 糖尿病患者由于高血糖可累及多种器官病变，慢性肾功能不全是其中最常见的并发症之一。并发肾病导致肾小球滤过率下降，使糖尿病患者有较高的高尿酸血症患病风险［1］。 而长期的高尿酸水平可加重肾小管、肾小球损伤，进一步影响患者的肾功能，加快糖尿病肾病的进展。 同时，高尿酸血症也是糖尿病患病的独立危险因素之一。研究显示，患者血尿酸水平的升高可破坏胰腺β 细胞功能，从而增加T2DM 的发病风险［2］。 非布司他是一种新型的选择性XO 酶抑制剂，可抑制XO 酶与底物的特异性结合，从而抑制体内尿酸生成、迅速降低血尿酸水平。 文献报道该药物治疗T2DM 肾病伴高尿酸血症的临床效果十分可观，对患者肾功能的影响较小，使用便捷、通常无需调整使用剂量，但关于该药临床安全性的研究却较为罕见［3～5］。 笔者通过对比研究探讨非布司他对T2DM 肾病伴高尿酸血症患者肾功能指标的影响，观察患者的不良反应情况，探讨非布司他的安全性。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018 年6 月～2020 年2月收治的T2DM 肾病伴高尿酸血症患者80 例进行随机对照试验，分为观察组和对照组各40 例。 纳入标准：（1）年龄70 岁以下；（2）符合中华医学会的糖尿病诊断标准［6］；（3）服用RAS 系统抑制剂半月以上；（4） 患者或亲属均签署知情同意书。 排除标准：（1）近半月内使用过降尿酸药物者；（2）孕妇或哺乳期妇女；（3）合并其他血液系统疾病者；（4）合并严重肝肾疾病者；（5）合并认知功能严重障碍者。 观察组中男20 例、女20 例；年龄20～67(42.5±12.5)岁；病程2～21(11.5±4.9)年。 对照组中男20 例、女20 例；年龄22～69(43.3±10.6)岁；病程3～18(12.7±3.3)年。 两组一般资料比较，无显著差异（P>0.05），具有可比性。 本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均统一接受常规的糖尿病治疗和护理，包括健康教育、控制血压、糖尿病饮食指导及降糖药物治疗。在此基础上，对照组口服别嘌醇片（江苏世贸天阶制药有限责任公司） 1 片/次，2 次/天；观察组口服非布司他片（徐州万邦金桥制药有限公司）1 片/次，1 次/天。 2 周为1 个疗程，共治疗6 个疗程。

1.3 观察指标 （1）肾功能指标：治疗前后分别抽取患者晨起外周静脉血，3000rpm 离心5min， 取上清液测定血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、尿肌酐（Ucr）、血尿素氮（BUN）水。 （2）不良反应率；观察两组治疗期间不良反应发生情况，包括皮疹、肝酶升高、胃肠道反应等。 重复出现者仅记为1 例。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS 19.0 软件分析，计量资料以±s 表示，行t 检验，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肾功能指标比较 治疗前，两组肾功能指标无显著差异（P＞0.05）；治疗后两组四项指标水平均明显降低，且观察组SUA、Scr、BUN 水平低于对照组， 其中SUA 和Scr 组间差异具有统计学意义（P<0.05）。 见表1。

2.2 两组不良反应率比较 观察组不良反应率为12.50%，显著低于对照组的32.50%，差异有统计学意义（χ2＝5.29，P＜0.05）。 见表2。

表1 两组肾功能指标比较（±s）

表1 两组肾功能指标比较（±s）

注：与治疗前对比，*：P＜0.05

SUA(μmol/L) Scr（μmol/L） BUN（mmol/L） Ucr（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察组n 40 40 t P 563.67±73.56 558.89±75.67 0.29 0.78 393.09±82.66*371.23±86.47*2.21 0.03 182.03±12.89 179.89±14.93 0.69 0.49 159.89±12.17*153.70±10.88*2.40 0.02 7.67±0.92 7.88±0.79 0.16 0.87 6.98±0.35*6.52±0.59*1.48 0.15 24.65±3.76 25.15±2.02 0.74 0.46 20.73±2.36*21.15±2.32*0.80 0.46

表2 两组不良反应率比较［n(%)］

3 讨论

近年来，随着我国糖尿病发病基数的攀升，T2DM肾病伴高尿酸血症这一群体也不断扩大。 T2DM 患者由于高血糖和胰岛素抵抗引发微血管病变和血管内皮功能的损伤，合并高尿酸血症后进一步引起血管内皮的功能改变，从而加重肾脏的病变。目前临床上对该类患者的药物治疗尚无统一的标准，常用的抗尿酸药物均是通过抑制XO 酶的催化活性，从而阻止黄嘌呤及次黄嘌呤转化成尿酸，以达到降低血中尿酸水平的目的［7］。 别嘌醇是临床上治疗高尿酸血症的一线药物，也多用于T2DM 肾病伴高尿酸血症的治疗［8］。 但该药可对肝药酶具有抑制作用，不良反应多，并不适合肾损伤患者长期应用。 美国FDA 在2009 年批准上市了非布司他，这是一种具有高选择性的非嘌呤类XO 酶抑制剂，具有特异性高、作用迅速的优点，对嘌呤通路中的其他酶影响较小［9］。 为进一步探究非布司他在T2DM 肾病伴高尿酸血症患者中应用的安全性，本研究将非布司他与别嘌醇进行对比观察，测定了患者用药前后的肾功能指标变化和不良反应情况。

研究结果显示，治疗12 周后，观察组SUA、Scr、BUN 水平均低于对照组，且SUA 和Scr 水平的降低程度明显优于对照组，提示了非布司他治疗T2DM 肾病伴高尿酸血症的临床效果优于别嘌醇。 非布司他的专一构型有利于与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶的快速结合，促进尿酸的代谢，可有效降低患者的SUA水平，避免了其介导的RAAS 激活、氧化应激、血管增生、血管内皮细胞损伤及炎性免疫反应等，从而延缓了肾功能不全的进展。 在肝脏代谢失活后由尿液和粪便双通道排泄，不完全依赖肾脏，减轻肾脏排尿酸的负担，有利于患者病情的缓解［10］。观察组不良反应率为12.50%，显著低于对照组的32.50%。 对照组出现腹泻、瘙痒、皮疹、恶心和肾功能异常13 例，主要原因可能是别嘌醇的结构特异性低，广泛地抑制了与尿酸合成无关的通路所致。而观察组仅有瘙痒、皮疹及恶心3 项5 例，且观察组出现瘙痒、恶心的人数更少，提示了非布司他治疗T2DM 肾病伴高尿酸血症的安全性更高，患者的治疗体验更佳。

综上所述，非布司他治疗T2DM 肾病伴高尿酸血症的临床效果良好，能有效控制患者的SUA 水平，且不良反应率低，对患者的肾脏无损害，安全性很高，值得临床推广应用。但本研究仍存在样本量小、研究时间短的问题，接下来还应进一步观察非布司他的远期效果。