非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的无创评估进展

张倩，保志军

复旦大学附属华东医院消化内科，上海200040

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢性肝损伤，已经成为慢性肝病的主要原因[1]。年龄是NAFLD 的重要危险因素，随着我国饮食结构、生活习惯改变，NAFLD 在老年人中的患病率将会持续增加[2]。进展期肝纤维化是NAFLD 相关死亡率最重要的预测因子，因此诊断及准确评估肝纤维化分期具有重要的临床意义[3]。

肝组织活检是NAFLD 患者肝纤维化分期的最佳方法，但是它存在创伤、难以重复进行、价格昂贵、老年人不易耐受等缺点[4]。近年来，NAFLD 无创性评估的发展迅速,如血清学指标、血清学模型、影像学检查等，本文对此作一综述。

1 血清学指标

NAFLD 患者发生肝纤维化时，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶（AST）会升高，但晚期时水平降低，不足以确定肝纤维化的严重程度[5]。血液细胞角蛋白18 片段（CK-18）可维持肝细胞正常结构，预防机械和非机械性损伤。有研究表明NAFLD 肝纤维化程度与CK-18 呈正相关，但目前尚未建立明确的诊断阈值[6]。

肝纤维化过程中，细胞外基质（ECM）的成分被释放到循环中[7]。肝纤维化4 项(Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、透明质酸酶和层粘连蛋白) 是近年来我国常用的血液检测方法，可以有效评估肝纤维化程度[8]。维生素代谢可以影响脂质分布、炎症状态和胰岛素抵抗等肥胖相关因素，促进NAFLD的发生发展[9]。周连卉等[10]研究指出血清25 (OH) D 水平越低，老年NAFLD 肝纤维化程度越高。

目前已知有多种血清生物标志物与NAFLD 进展相关，与肝纤维化密切相关的包括白介素8（IL-8）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、抵抗素（Resistin）、可溶性IL-1 受体1（sIL-1RI）、可溶性IL-2 受体（sIL2R ）和胰岛素样生长因子2（IGFII）等。尽管这些生物标志物和NAFLD 的发病机制相关，但它们的血浆水平可能与疾病活动无关[11]。

2 无创肝纤维化血清学模型

单一血清学指标预测肝纤维化效果有限，根据多项血液指标建立的无创血清学模型已经被广泛研究和验证，可提高诊断特异度及灵敏度。

2.1 非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS） NFS 是专门为NAFLD 开发的血清学模型，评分根据临床和实验室指标计算，包括年龄、血糖、BMI、PLT、ALB、AST 与ALT。《非酒精性脂肪性肝病防治指南 (2018年更新版)》中提到，与其他常用评分相比，NFS 对进展期肝纤维化的诊断效率可能最高[12]。张意兰[13]等研究表明，NFS 预测肝纤维化的特异性和阳性预测值为100%，敏感性（1.92%）和阴性预测值（26.09%）较低。

2.2 肝纤维化指数4 (FIB-4) FIB-4 将年龄、ALT、AST 和PLT 简单计算，不仅可以预测轻到中度肝纤维化，也可以准确识别晚期肝纤维化。一项美国研究表明其检测F≥1、F≥3 患者的AUROC 分别为0.821 和0.866。在固定特异度90%的情况下，FIB-4 优于其他模型，对F≥1、F≥3 的敏感度分别为60.2%和70.6%[14]。另外，FIB-4 可以准确排除F2 肝纤维化患者[15]。

2.3 BARD 评分 BARD 评分将BMI、AST/ALT 和糖尿病所评估的分值简单相加，在临床实践中可以广泛应用。其局限性是高假阳性率。Wong 等[16]研究显示，BARD 评分预测晚期肝纤维化时阳性预测值只有36.1%，远低于其他临床模型。

2.4 天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数（APRI） APRI 评分的计算仅需要两项血液指标，因为其简便性，在临床上较为常用，但在区分中晚期肝纤维化时作用有限[17]。改良的APRI（m-APRI）在公式中纳入了年龄和ALB，在预测晚期肝纤维化时，诊断效能明显优于FIB-4、NFS、APRI 和BARD[18]。

2.5 稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）HOMAIR 结合了空腹血糖和空腹胰岛素，在临床上常用来评估胰岛素抵抗水平。NAFLD 的发病机制和疾病进展与胰岛素抵抗密切相关，上海的1 项中老年NAFLD 患者研究提示，肝纤维化程度与HOMA-IR 水平增高呈正相关[19]。在非糖尿病的NAFLD 患者中，HOMA-IR 也是晚期肝纤维化的独立预测因子[20]。

2.6 其他模型 DW/PLT 比值(RPR)、NEUT/LYT 比值（NLR）是血常规中常见指标的比值，由于炎症及氧化应激存在，RPR 可以强烈预测慢性肝炎患者的肝纤维化和肝硬化程度[21]，晚期肝纤维化患者的NLR 显著高于轻至中度肝纤维化患者[22]。这几项指标在血液检测中容易获取，但与肝纤维化程度是否相关仍需进一步研究验证。

3 影像学检测

二维超声可以动态扫描肝脏，是临床中经济实用的检查方法，在我国肝病患者中普遍适用，肝表面结节、肝实质回声增强、密度分布不均等显像提示存在肝纤维化或肝硬化[23]。CT 也是临床常见的检测手段，其检测肝纤维化依赖于操作者处理图像的方法，例如肝段容积法、CT 纹理分析和肝表面结节分数[24]。但是这些成像方法可能无法准确区分肝纤维化的各个阶段。

瞬时弹性成像(TE)是最广泛使用的弹性成像技术，因为方便重复检测，可用于长期监测肝脏相关并发症和减少心血管事件的发生，在NAFLD 管理指南中被推荐使用[25]。但其存在一些技术和患者相关的局限性，设备每6 到12 个月需重新校准以确保技术稳定性，常见的患者相关限制因素有肥胖、腹水和急性炎症[26]。

声辐射力脉冲弹性成像（ARFI）和剪切波弹性成像（SWE）可以在常规超声设备中实行。一项荟萃分析[27]中指出，ARFI 检测在NAFLD 患者中F≥2、F≥3 的AUROC分别为0.89 和0.94。SWE 常用检测有点剪切波弹性成像（pSWE）和二维剪切波弹性成像（2D-SWE）。pSWE 对于晚期肝纤维化及肝硬化检测效果较好，对F2 检测准确度不高。2D-SWE 可以将声能聚焦到肝脏的多个部位，与pSWE相比具有快速和观察者间系数（ICC=0.88）高等优点[28]。有报道表明，TE、SWE 和ARFI 在亚洲NAFLD 患者中评估肝纤维化的能力不具有统计学差异[29]。

磁共振弹性成像(MRE) 是一种基于MRI 的技术，目前是最准确的非侵入性成像方法，受肥胖、腹水等影响最小[26]。一项比较APRI、FIB-4、BARD、NFS、FibroScan、SWE 和MRE 的实验中证实，MRE 对NAFLD 患者肝纤维化的诊断准确性最高（AUROC=0.95）[30]。在各种肝病患者中，MRE 的失败率约为5%，肝脏中大量铁沉积、运动伪影（例如心脏搏动）是其常见的失败原因[31]。

4 结语

NAFLD 患者肝纤维化的非侵入检测有助于疾病诊断、监测疾病活动情况和评估预后，其中FIB-4、NFS、MRE和TE 是较准确的方法。临床工作中，我们应根据实际需要及老年患者情况制定个体化无创检查。