双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎的临床分析

陈苗苗，罗寰，傅银银，胡斌

1.河北北方学院附属第一医院风湿免疫科，河北张家口075000；2.上海市第二人民医院骨科，上海200010

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、自身免疫系统的疾病，临床特征以侵蚀性、对称性关节炎为主，好发于中老年患者[1]。有研究显示，60 岁以上人群中RA 发生比例达10～33%，其中65 岁后达到第2 发病高峰期[2]。其病因病机尚未完全阐明，但多认为由免疫反应介导、免疫细胞的异常活化和分化、免疫应答的异常激活等机制有关，也直接导致患者炎性细胞因子分泌异常[3]。其发病时会逐渐出现骨破坏，甚者会出现关节破坏致劳动力丧失，丧失生活自理能力，给家庭及社会带来严重负担。因此，如何控制与平衡老年RA 患者炎性细胞因子的分泌成为控制RA 进展的重要靶点。目前临床中多以非甾体抗炎药、糖皮质激素及生物制剂治疗为主，已有大量基础和临床研究证实其有效性[4]。但长期服用会导致胃肠、肝胆等不良反应。因此选取适当的治疗方案是下一步研究重点。本科室在查阅大量资料下并结合临床经验，通过研究采用双醋瑞因联合甲氨蝶呤对老年RA 的血清炎症指标和临床症状的影响，为治疗RA提供方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年11月-2020年11月在河北北方学院附属第一医院住院治疗的100 例老年类风湿关节炎患者的临床资料，根据不同的治疗方法分为试验组（=50）和对照组（=50）。试验组男性28 例，女性22 例；年龄63～85 岁，平均年龄（72.5±4.9）岁；病程3～52 个月，平均病程（24.2±4.3）个月；平均关节压痛数（13.5±3.1）个，平均关节肿胀数（12.8±3.2）个；对照组男性27 例，女性23 例；年龄63～87 岁，平均年龄（73.4±5.3）岁；病程4～55 个月，平均病程（25.3±5.1）个月；平均关节压痛数（12.3±3.2）个，平均关节肿胀数（12.6±2.7）个。2 组患者一般资料差异均无统计学意义（>0.05），具有可比性。本研究经河北北方学院附属第一医院伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）符合2009年美国风湿病协会(American College of Rheumatology,ACR)与欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR) 共同制定了RA 新分类标准[5-6]；（2）处于炎性活动期，男性血沉>25 mm/h，女性血沉>30mm/h；（3）期间未接受任何治疗；（4）年龄≥60 岁。符合上述所有标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）合并心、肾、肝等及肿瘤疾病；（2）四肢关节出现骨折史；（3）对甲氨蝶呤和双醋瑞因出现药物过敏者。具备上述任意1个标准的病例不纳入本研究。

1.3 治疗方法 对照组患者口服甲氨蝶呤（上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字H31020644），10 mg/次，1 次/周。试验组患者在与对照组相同的治疗基础上加用双醋瑞因胶囊（昆明积大制药股份有限公司，国药准字J20150097），50 mg/次，1 次/d，若无不良反应，改为50 mg/次，2 次/d。2 组患者疗程均为12 周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 评估血清白细胞介素-1 (IL-1) 和转化生长因子-（TGF- ）水平[7]治疗前后于清晨空腹状态下抽取每位患者的静脉血5 mL，离心后留取上清液分装于管中，-80℃保存备检, 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法[8]检测患者血清中IL-1 和TGF- 水平。

1.4.2 评估红细胞沉降率(ESR) 和类风湿因子(RF)水平[9]治疗前后于清晨空腹状态下抽取每位患者的静脉血5 mL，采用全自动分析仪检测ESR和RF水平。

1.4.3 临床症状 观察并记录治疗前后每位患者关节肿胀及压痛个数，以及晨僵持续时间。

1.4.4 关节功能分级 评估并记录每位患者关节功能[10]，1 级：关节功能良好，日常生活未受影响；2 级：日常生活受影响，有生活自理能力；3 级：日常生活受明显影响，存在一定生活自理能力；4 级：劳动能力完全丧失，无生活自理能力。

1.4.5 不良反应 观察并记录患者服药后的不良反应发生情况。

1.5 统计学分析 使用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。以均数±标准差（±s）表示计量资料，经正态性检验与方差齐性检验后，正态分布且方差齐性的计量资料，2 组间比较行独立样本 检验，组内比较用配对样本 检验。以例数和百分率表示计数资料，采用2检验。＜0.05 表示数据差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后 2 组患者的血清IL-1 和TGF- 水平比较患者的血清IL-1 和TGF- 水平比较差异无统计学意义（>0.05）；治疗后2 组IL-1 较同组治疗前明显下降（＜0.05），TGF- 较同组治疗前明显上升（＜0.05），且试验组IL-1 较对照组显著降低（＜0.05），TGF-较对照组显著上升（＜0.05）。见表1。

2.2 治疗前后 2 组患者ESR 和RF 水平比较患者血ESR 和RF 水平差异无统计学意义（>0.05）；治疗后2 组ESR 和RF 水平较同组治疗前明显下降（＜0.05），且试验组ESR 和RF 水平较对照组显著下降（＜0.05）。见表2。

2.3 治疗前后2 组关节肿胀数个数、关节压痛个数及晨僵时间比较 治疗前2 组患者关节肿胀数个数、关节压痛个数及晨僵时间差异均无统计学意义（>0.05）；治疗后2 组关节肿胀数个数、关节压痛个数及晨僵时间较治疗前明显减少（＜0.05），且试验组关节肿胀数个数、关节压痛个数及晨僵时间较对照组显著减少（＜0.05）。见表3。

表1 治疗前后2 组患者的血清IL-1 和TGF- 水平比较

表2 治疗前后2 组患者的血ESR 和RF 水平比较

表3 治疗前后2 组关节肿胀数个数、关节压痛个数及晨僵时间比较

2.4 2 组关节功能分级比较 治疗后2 组治疗关节功能分级差异无统计学意义（>0.158）。见表4。

表4 治疗后2 组治疗关节功能分级比较[例（%）]

2.5 2 组不良反应比较 治疗期间，2 组患者均出现不同程度的不良反应。试验组胃肠道不适感2 例，转氨酶升高1 例；对照组胃肠道不适感1 例，转氨酶升高1 例。2 组不良反应均属轻度症状，对症处理后均得到好转，整个疗程不受影响。2 组不良反应发生率差异无统计学意义（>0.05）。

3 讨论

类风湿关节炎作为常见临床全身性自身免疫疾病，是一类外周关节特异性炎症疾病。其好发于老年人群，据有关报道在老年人群中RA 发生比例达10%～33%[2]。其临床症状好发于四肢小关节处，表现为关节、肌肉疼痛或红肿，严重者可出现关节畸形、骨骼肌萎缩等症状，甚至影响关节活动能力，造成生活不能自理。同时，部分患者伴有心肌炎、心包炎等疾病，给患者日常生活产生重大影响，稍有不慎亦会带来生命危险[11]。因此，给患者及家庭带来了巨大的生活和经济负担。

目前老年RA 发病机制尚未完全阐明，多认为与免疫反应介导、免疫细胞的异常活化和分化、免疫应答的异常激活等机制有关。其中，作为重点机制为免疫异常激活，其激活易致炎性因子分泌，与自身抗原的持续性刺激产生自身免疫系统紊乱，导致T、B 淋巴细胞产生的炎性细胞因子分泌失衡，诸如IL-1、IL-6、INF- 等，是机体内慢性炎症持续性存在的主要原因。RA 患者T、B 淋巴细胞的炎性因子分泌是对机体的直接刺激，是影响RA 预后的重要因素[12-13]。

目前治疗方案主要分为药物治疗和非药物康复治疗。其中药物治疗作为首选治疗，主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs），糖皮质激素，抗风湿药及生物制剂等药物[14]。其中NSAIDs 类药物是作为老年RA 的一线用药，适用于急性期缓解关节疼痛。糖皮质激素亦作为老年RA 的一线用药，可与抗风湿药联用，控制RA 进展和控制疼痛。但上述西药受限于多数老年患者既往基础疾病较多，长期服用上述西药易造成消化道出血、不良心血管事件等风险因素。因此，应仔细审视药物使用，减少药物带来的不良反应。

目前，联合用药已成为临床中控制RA 的发生发展最有效的治疗方案。其中甲氨蝶呤作为自1990年以来的一线的缓解病症抗风湿药物，该药化学结构与叶酸类似，药理机制在于降低叶酸还原酶与甲酰基转移酶的活性，控制脱氧核糖核酸的合成，以达到抑制炎性效用的目的，从而缓解症状体征。大量临床研究表明其具有耐受性好、疗效高、安全性强等优点，适用RA 各种疾病活动度和分期[15]。但其起效较慢，长期服用易导致消化道、肝脏功能损害等不良反应，因此国内外学者倡议在此基础上联合用药控制RA 的症状和发展，如联合NASIAs 控制疼痛，联合糖皮质激素控制RA 发展等。双醋瑞因作为新一代抗风湿药，已在临床中广泛使用，其活性代谢产物大黄酸可作为IL-1 抑制剂，特别作为（？）的抑制剂，可有效抑制炎性因子的分泌。同时可提高TGF- 1 和TGF- 2 表达，TGF- 作为公认的抑炎因子，有着显著抑制炎性因子分泌的功能，从而具有减轻关节疼痛、抗炎及退热作用[16]。基于此，本课题采取双醋瑞因联合甲氨蝶呤，2 种药物可形成互补，通过对老年RA 患者的血清指标及临床症状的研究，可为日后进一步研究提供新的客观证据。

本研究结果显示，双醋瑞因联合甲氨蝶呤可使炎性细胞因子IL-1 得以明显下降，TGF- 得以明显上升，说明双醋瑞因可有效抑制T、B 淋巴细胞产生的炎性因子，同时提高了抑炎因子表达水平，两者共同作用下使机体免疫系统得以重新调节。另外，从关节疼痛、肿胀及晨僵时间来看，炎性细胞因子水平的下降也产生缓解关节疼痛和消肿的作用。另外，RF 相关指标ESR、RA 也得以明显下降，说明受损的自身免疫系统恢复，使机体处于正常平衡状态。但从关节功能分级上看，双醋瑞因联合甲氨蝶呤虽有控制炎性因子分泌作用，但尚未达到能恢复已损害关节功能的作用，关节功能改善不明显[17]。

综上，双醋瑞因联合甲氨蝶呤可有效的降低炎性指标，恢复自身免疫系统平衡，减少关节疼痛、肿胀及减少晨僵时间的作用，但关节功能尚未有明显的改善。因此，下一步研究重点应在此基础上如何修复受损的关节功能。此外，受限于经费和人力等原因，两者联合作用的药理学还未做进一步的基础研究实验。因此，下一步重点应着重对此方案进行基础实验研究，以期为此方案提供更有力的客观证据。