高强度聚焦超声治疗老年原发性肝癌的有效性及安全性临床观察

吉永烁，朱君秋，朱绫琳，刘玉美，赵洪

复旦大学附属华东医院肿瘤微创治疗部，上海200040

原发性肝癌(PLC) 是全世界第四常见的癌症，包括三种主要类型，肝细胞癌、肝内胆管细胞癌和混合型肝癌。其患病率在东西方国家仍保持高速增长[1-2]。尽管中国有些地区PLC 的发病率及死亡率出现下降趋势，但是中国仍然是世界上发病率最高的国家。由于丙型肝炎肝癌携带者的延迟型进展以及非酒精性脂肪肝, 肝细胞癌的发病率在老年人越来越多, 成为一个全球卫生问题[2]。肝移植为PLC 患者提供了治愈和长期存活的机会[6-7]。对于大多数临床医师来说，外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因患者大多合并有肝硬化或者在确诊时大多数已达中晚期，能获得手术的机会约20%～30%[8]。肝功能及肿瘤的位置、大小限制了手术成功率，手术切除率并不高[3-4]。21 世纪以来，经肝动脉化疗栓塞术（TACE）和局部消融技术逐渐成为肝癌重要的治疗方法，在肝癌的治疗中发挥重要作用[5]。高强度聚焦超声以无创治疗为特色，也在肝癌的消融治疗中得到广泛运用。本研究对41例老年PLC 患者采用高强度聚焦超声（HIFU）治疗，观察其疗效及不良反应，评估其在肝癌中临床应用的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月—2016年12月期间，在复旦大学附属华东医院肿瘤微创治疗部就诊接受HIFU 治疗的老年原发性肝癌患者41 例。入选标准：(1) 患者经病理检查证实或符合美国肝病研究协会(AASLD) 肝癌临床诊断标准；(2) 患者年龄≥65 岁；(3) 病变直径≤5 cm，病变数≤3 处，符合CNLC 分期IIa 期以内的患者；(4) 按Child-Pugh 肝功能评分标准分级为A 或B 级，或通过治疗后达到A 或B 级[6]；(5) ECOG PS 得分为0 或1；(6) 影像学评估肿瘤不能手术切除者或者由于基础疾病不能耐受手术患者。以上标准均需符合。排除标准：(1) 患者诊断为继发性肝癌；(2) 患者同时患有其他恶性肿瘤或严重潜在疾病，如心血管疾病疾病、精神障碍；(3) 患者没有完整的临床信息，或随访数据不完整。所有无治疗禁忌患者在治疗前均同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用HIFUNIT-9000 型(上海爱申科技股份有限公司) 高强度聚焦超声治疗仪，通过外置超声探头横切或者纵切确定肿瘤位置，激光头定位标记，随后在内置式探头监视下进行治疗。功率选择100%，治疗时间200 ms，间隔时间400 ms，单点发射16 次。从肿块的一侧边缘起，一层一层地向肿块的另一侧边缘移动，每层3 mm，直至覆盖整个肿瘤。

1.3 评估方法

1.3.1 缓解率 在HIFU 治疗前、治疗后1 周、治疗后6 周以及治疗后3 个月，分别采用RECIST 1.1 标准评估近期疗效，通过CT 或者MRI 测量肿瘤最长径总和变化，评价标准：完全缓解(Complete response,CR) 为肿瘤完全消失；部分缓解(Partial response,PR) 为肿瘤缩小≥30%；无变化(No change, NC)为肿瘤增加不足20%，缩小不足30%；进展(Progressive disease, PD) 为肿瘤增加超过20%或有新病灶出现。缓解率=（CR+PR）/总例数。

1.3.2 生存时间 所有患者在治疗结束后1年内至少每2 个月随访生存状况1 次。采用Kaplan-Meier 方法分析患者总体生存率。

1.3.3 不良反应 主要观察患者皮肤烧伤、胃肠道穿孔、出血等并发症，观察患者白细胞下降、肝肾功能损伤及胃肠道反应。

1.4 统计学分析 使用STATA 12.0 软件对数据进行分析。本研究的主要终点是缓解率，次要终点是中位OS和1年、2年总生存率以及HIFU 治疗的不良事件。OS 采用Kaplan-Meier 方法，以95%的置信区间(CIs)对患者进行分析。并通过单变量分析和多变量分析，探讨了影响有效率和OS 的临床因素。

2 结果

2.1 患者基线特征 41 例患者的基线特征见表1。所有患者由25 例男性和16 例女性组成，年龄65～81 岁，中位年龄73 岁。所有患者ECOG PS 分数都是0 或1，Child-Pugh 肝功能分级为A 或B 级。13 例患者(31.7%) 具有多发病灶，其余为单发病灶。所有病灶最大直径均≤5 cm，其中19 个病灶≥3 cm。HBsAg阳性患者为23 例(56.1%)，AFP≥400 ng/mL 的患者为29 例(70.7%)。

表1 入组患者的人口学特征和肿瘤特征

2.2 缓解率及总体生存 所有的患者都纳入疗效及生存评估。根据1.1 版实体瘤(RECIST) 的评估标准，术后3个月评估完全缓解和部分缓解分别为2例(4.9%)和29 例 (70.7%)，稳定患者为8 例(19.5%)，进展患者为2 例(4.9%)。总体缓解率为75.6%。中位随访时间为24 个月(范围：12 ～28 个月)，中位生存时间为23 [95%=21.0～25.8] 个月；1年生存率和2年生存率分别是87.8%(95%=73.2～94.7%)和42.7%(95%=26.7～57.7%) 。见表2。

2.3 有效性及生存率相关的风险因素 为了探讨影响HIFU 治疗有效性及生存率的相关因素，本研究基于患者基线特征进行了亚组分析，Log-rank 检测和Cox回归分析相继应用以鉴定危险因素。单因素分析显示，女性患者、ECOG 评分为0 分、单一病灶及肿瘤直径＜3 cm 与中位生存时间的提高相关，多因素分析显示ECOG 评分1 分 (HR=3.71; 95%=1.11～12.48;=0.33)和多发病灶(HR=14.36;95%=1.69～46.26;=0.015)是患者不良生存预后的独立危险因素，在治疗有效率方面，没有数据支持患者特征与有效率之间的关联。见表2。

表2 患者不同基线特征对生存率影响的亚组分析特征

2.4 治疗相关不良反应 所有的患者均完成了相应的治疗。9 例患者治疗后出现皮肤发红，未经处理自愈。1 例患者出现治疗后发热，最高39.5℃，对症治疗后好转。1 例患者治疗后出现轻度胸部疼痛，予非甾体类药物镇痛，3 d 后停药。大部分患者治疗过程中出现轻到中度疼痛，治疗停止后疼痛自行缓解。未发现皮肤烫伤、胃肠道穿孔、出血等不良反应。

3 讨论

近年来，治疗PLC 的技术和设备发展迅速[7-9]，但是，潜在的治愈手段仍然非常少，主要包括肝移植手术、肝癌切除术和经皮消融技术[10]。对于有经验的单位，肝移植患者5年生存率高达90%[11-12]。但是由于技术原因及肝源问题，只有一小部分肝癌患者可以接受肝移植手术。肝癌切除术无疑是针对无肝硬化患者的最佳选择，可以使患者获得最大生存获益[13]。但是对于合并严重肝硬化的肝癌患者以及肿瘤位于危险位置的肝癌患者，手术切除获益并不明显[14-15]。TACE治疗是安全有效的，可以改善患者的远期生存，但也有局限性，比如栓塞不彻底会导致治疗失败，患者身体状况差、对TACE 治疗不耐受等情况下也不适宜开展TACE，经皮消融技术，包含射频消融、冷冻消融、微波消融、激光消融等，在临床上也广泛应用，但是对于风险较高的位置，消融往往不能完全覆盖肿瘤，并且由于消融边界的不可控，使其应用受到限制。

HIFU 应用于临床已有20 余年，是一种无创的治疗技术，HIFU 利用超声波的方向性及穿透性，将超声波穿透皮肤，汇聚于体内的靶点，使得靶点产生瞬间达到70℃以上的高温，从而使靶点产生凝固性坏死。除了其热效应形成凝固性坏死外，其作用机制还包括空化效应和潜在的全身免疫学效应(异位效应)。后者能通过使肿瘤组织的抗原性增强，诱发机体对肿瘤组织的免疫反应。

在本研究分析中，总体缓解率为75.6%，与其他研究的结果相仿[16-18]，本研究1年期和2年期OS 率分别为87.8%和42.7%，这与以前的报告也具有可比性。Cheung TT 等[19]报告，在直径＜3 cm 的小肝癌中，1年期和3年期的OS 分别高达97.4%和81.2%。提示HIFU 治疗小肝癌可能有更大的生存获益。另外有研究显示，病灶直径>3 cm 是影响HIFU 完全消融率的一个危险因素[20]。本研究也基于包括病灶直径在内的患者基线特征进行分层分析，结果与以前的报告并不一致，没发现病灶直径与患者的结局有任何关联。然而，本研究的结果却显示了另外两个影响老年肝细胞癌患者HIFU 治疗预后的因素：ECOG PS 为1 以及多发病灶患者。

HIFU 治疗后未发现严重并发症。但是最近有系列的报道观察到了某些与HIFU 相关的并发症[20]。这可能是因为选择了不同的HIFU 设备。尤其是皮肤烫伤不良事件在使用各种HIFU设备的患者中发生率差异很大，但是本研究中没有发现任何皮肤烫伤的并发症，仅有少数患者(=9，22.0%) 出现皮肤发红，可以自动恢复，无需任何治疗，这也可能归因于HIFU设备的不同。据知晓，在临床实践中应用的HIFUNIT-9000 装置，采用脉冲式双聚焦模式，与其他设备相比，HIFUNIT-9000 具有6 个换能器，每个换能器可独立聚焦，并且可以独立控制开关，可以降低骨骼的吸收剂量，同时，其脉冲式发射功率，可自由设置两次脉冲之间的间隔时间，让皮肤在间隔时间内得到充分散热，在手术过程中可有效降低皮肤能量。HIFU治疗后的发热和轻度胸壁疼痛患者各1 例，自行缓解，未予特别处理。对比其他的热消融治疗，以射频消融及微波消融为主的热消融治疗后，出血发生率为0.1%～1.6%，出血致死率约0.015%～0.09%，感染发生率约0.14%～2.8%，胆道损伤并发症发生率约0.1%～1.0%。胃肠道穿孔发生率约0.06%～0.40%[21-23]。而在本研究中，HIFU 相关并发症很少，提示HIFU 是治疗原发性肝癌一种安全的选择。HIFU 的高安全性也恰好为老年、体弱、多种共病及其它治疗不耐受的患者提供了宝贵的治疗机会。

本研究报告中也有几个不足之处。首先，在观察患者生存时的随访的持续时间相对较短，导致删失数据的增加。其次，患者数量相对较少，且为回顾性研究，这可能会降低统计效力，研究结果可能会出现偏倚。以后应进行精心设计的大规模随机对照试验(RCTs)，以进一步说明HIFU 治疗原发性肝癌的有效性和安全性。尽管如此，本研究结果初步为原发性肝癌的HIFU 消融治疗提供了一个新的证据，尤其是对于老年患者。

总之，HIFU 治疗老年原发性肝癌是一种有效、安全的无创治疗方法，在疗效和生存率方面有着良好的效果。有必要对HIFU 与其他消融方式进行进一步的比较研究。