腹腔镜胰十二指肠切除术在老年胰腺导管腺癌患者中的肿瘤学疗效研究

梁贇，赵丽亭，姜翀弋，王巍，虞先濬

1.复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科，上海200032；2.复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；3.复旦大学附属华东医院普外科，上海200040

腹腔镜技术自问世以来，在胃肠道恶性肿瘤中的应用价值已经得到了广泛的认同。然而腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD）在胰腺恶性肿瘤患者中的手术安全性及肿瘤根治性上始终存有争议[1-5]。即使早在1994年Gagner和Pomp 就报道了第一例LPD[6]，但由于LPD 手术需涉及多脏器联合切除和多个吻合口的重建，手术难度大，技术要求高，围术期并发症发生率及死亡率均高于其他手术[7-8]，因此LPD 在胰腺手术中的推广受到了一定的限制。近年来，随着外科技术以及腹腔镜器械的发展，近10年是LPD 在全球范围的快速发展期。据文献报道，与传统开放胰十二指肠切除术（openpancreaticoduodenectomy, OPD）相比，LPD 具有术中出血少，住院天数短，术后恢复快等优点[9-13]。

胰腺导管腺癌是美国第4 大肿瘤相关死亡病因，仅2016年就有超过53 000 例的新发病例及40 000 例的死亡病例，5年生存率仅8%[14]。手术联合辅助及新辅助化疗仍是目前唯一可能治愈该疾病的方法。在胰腺导管腺癌患者中，即使肿瘤较小也可出现肿瘤周围组织浸润，因此增加了施行LPD 的难度。此外，与良性肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者为达到根治目的，往往需要更大的淋巴结清扫范围，增加了手术操作的难度。因此，对胰腺导管腺癌患者施行LPD 意味着更长的手术时间，更多的术中出血量以及更高的围术期并发症发生率。尽管Croome 等[15]对108 例美国梅奥诊所完成LPD 的胰腺导管腺癌患者进行了回顾性研究，证实了LPD 对于胰腺导管腺癌患者是安全可行并且在肿瘤根治性方面，与OPD 相比能获得更长的无疾病生存期。但在大部分的文献报道中，LPD的肿瘤学疗效仍存有争议并缺乏关于LPD 远期肿瘤学治疗效果的评价文献[1-5]。

目前人口老龄化已成为全世界都面临的问题，而>60 岁的老人则是胰头及壶腹部癌的高危人群，为老年胰头导管腺癌患者施行胰十二指肠切除术将越来越普遍[16]。在既往研究中发现，对于老年患者来说，LPD 与OPD 相比，具有术中出血量少以及围术期并发症发生率低等优势[17]，但在肿瘤的根治性方面是否亦有优势，目前仍是未知。本研究回顾性分析比较自2015年1月—2017年12月于复旦大学附属华东医院普外科完成LPD 和OPD，且年龄≥60 岁的胰头导管腺癌的患者的近期和远期肿瘤学资料，来研究LPD在老年胰腺导管腺癌患者中的肿瘤学疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析自2015年1月—2017年12月于复旦大学附属华东医院普外科完成胰十二指肠切除术，年龄≥60 岁，术后病理诊断明确为胰腺导管腺癌的患者资料，根据其手术方式分为LPD组和OPD组。一共入组46 例患者，其中男性30 例，女性16例。本研究通过复旦大学附属华东医院伦理委员会审核，所有患者术前均签署知情同意书。所有患者术后均有专人进行电话及门诊随访，最后随访日期为2019年5月。

1.2 方法 比较2 组的手术安全性、近期肿瘤学疗效及远期肿瘤学疗效。手术安全性资料包括：手术时间、术中出血量、术后住院天数、围术期并发症发生率和围术期死亡率，其中将术后并发症Clavin-Dindo 分级≥3 级的患者定义为出现围术期并发症，将术后30 d内死亡的患者定义为围术期死亡。近期肿瘤学资料内容包括：肿瘤大小、R0 切除率、淋巴结清扫个数、术后化疗开始时间和术后辅助化疗率。远期肿瘤学资料内容包括：复发率、1年生存率、18 个月生存率和中位生存时间。

1.3 统计学分析 采用STATA v.15 统计软件进行数据分析。计量资料连续变量若正态分布，采用均数±标准差（±s）表示，否则以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用检验和z 检验。计数变量采用例和百分率表示，组间比较采用卡方检验和Fisher 精确检验。采用Kaplan-Meier 生存曲线及Log-Rank 检验来比较2 组的生存数据。以＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 2 组术前一般资料及手术资料见表1。在年龄、性别、体质量指数（body mass index,BMI）的分布上差异无统计学意义。OPD 组中美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists,ASA）分级3 级及以上的患者多于LPD 组，分别为33.3%和5.3%，＜0.05，差异有统计学意义，提示OPD 组的患者麻醉风险较大，术前一般情况与LPD组相比较差。而在手术资料方面，2 组患者的手术时间无统计学意义, LPD 组的中位术中出血量明显少于OPD 组，且＜0.05，有统计学差异，但在中位术后住院天数上，尽管LPD 组亦短于OPD 组（13d17d），但可能由于样本量较小的关系，=0.07，差异无统计学意义。在术后并发症方面，Clavin-Dindo 外科手术并发症分级3 级及以上的患者，LPD 组为26.3%，OPD 组为40.7%，差异也无统计学意义。

2.2 肿瘤学资料 2 组患者的肿瘤学资料见表2。2 组患者的肿瘤直径，中位术前Ca199 值，联合静脉切除的患者比率，清扫淋巴结个数，R0 切除率以及AJCC 分期的分布上差异无统计学意义，其中3 例AJCC 分期IV 期的患者均为术前影像学检查未提示远处转移，术中探查见肝脏孤立转移，与患者家属沟通后家属要求一期联合手术切除。所有患者均采用第八版胰腺癌AJCC 分期标准进行分期。LPD 组中有12 例患者术后接受了辅助化疗，占比63.2%，OPD 组内有16 例患者接受了术后辅助化疗，占比59.3%，LPD组术后开始化疗的中位天数为42 d，OPD 组为41 d，与OPD 组相比，在接受术后辅助化疗方面，LPD 组无明显优势。在研究随访期间，LPD组的14 例患者与OPD组的21 例患者出现复发，分别占比73.7%和77.8%，差异无统计学意义。2 组的1年生存率及18 个月生存率差异也均无统计学意义。

表1 患者术前一般资料及手术资料

表2 患者肿瘤学资料

2 组的Kaplan-Meier 生存曲线见图1。参考Croome 等[15]的研究，中位随访时间为15.1～16.5 个月，本研究的中位随访时间为18 个月，OPD 组内有3 例患者在随访过程中出现失访，因此最终对OPD 组的24例患者与LPD 组的19 例患者进行了生存分析，得出OPD 组的中位生存时间为14.7 个月，LPD 组的中位生存时间为19 个月，Log-Rank=0.29，差异无统计学意义。

图1 2 组的Kaplan-Meier 生存曲线

3 讨论

人口老龄化是全球普遍面临的问题，而胰腺癌又被认为是一种老年疾病。据统计，2010年全球新发胰腺癌315 600 例，其中60%>65 岁，随着人均寿命的延长，将会有越来越多的老年胰腺癌患者需要接受治疗。老年患者由于常伴有多种慢性疾病，组织质地与血管条件较差，手术应激能力差，是围术期并发症发生的高危人群。在的既往研究中发现，对于老年患者，LPD 与OPD 相比能减少术中出血，加速康复，降低围术期并发症[17-18]，具有一定的优势，但在肿瘤学疗效上LPD 是否同样具有优势，目前仍是未知。有回顾性文献报道，LPD 在恶性肿瘤患者中与OPD 相比肿瘤学疗效相当[10,19]，但这些研究均并未单独针对老年胰腺导管腺癌患者进行比较。Chapman 等[20]对美国癌症数据库2010年—2013年行OPD/LPD 治疗胰头癌且年龄>75 岁的患者进行回顾性研究，发现与OPD 相比，LPD 的患者中位生存期更长，但对于其他肿瘤学疗效指标未进行详细报道。因此，为研究LPD 在老年胰腺导管腺癌患者中的近远期肿瘤学疗效，本研究回顾了复旦大学附属华东医院普外科自2015年1月—2017年12月完成OPD/LPD 治疗胰腺导管腺癌且年龄≥60 岁的老年患者的临床资料。

手术安全性和肿瘤的根治效果是LPD 治疗胰腺导管腺癌的两大核心问题。在手术安全性方面，PLOT和PADULAP两项前瞻性随机对照临床试验均显示了LPD 对比OPD 的优越性[21-22]，但在荷兰的多中心LEOPARD 2 试验中[23]，LPD 却显示出了更高的术后90 d 内死亡率，尽管这一结果最终被认为是受术者的操作熟练度影响，但因此目前对于LPD 手术的安全性仍有一些争议。在本研究中，LPD 组较OPD 组术中出血量少，术后住院天数短。术后并发症Clavin-Dindo 分级3 级及以上患者，LPD 组为26.3%，OPD组为46.7%，LPD 组要低于OPD 组，但由于样本量小，未能有统计学差异。此外，OPD 组有1 例在术后30 d 内死亡，而LPD 组为0。因此，本研究认为，对于老年胰腺导管腺癌患者，LPD 能减少老年患者的手术创伤，减少术后并发症的发生，加速术后康复，具有一定的优势。在近期肿瘤学疗效方面，秦仁义[24]报道了中国最大样本量的多中心回顾性研究显示，LPD 治疗胰头癌的近期肿瘤学疗效与开放手术相当。而在本研究中，2 组患者的肿瘤分期、清扫淋巴结个数、R0 切除率均无统计学差异。Croome 等[15]的研究认为，由于LPD 组的患者术后开始接受化疗时间早于OPD 组，因此获得了更长的无疾病生存期。然而根据ESPAC-3 临床试验的结果，如果于术后12 周内开始化疗，术后开始化疗时间的早晚并不会影响胰腺癌患者的长期生存，但整个化疗疗程的完成与否则与患者的长期生存有关[25]。本研究中，LPD 组和OPD组分别有63.2%和59.3%的患者接受了术后辅助化疗，中位术后开始化疗时间分别为42 d 和41 d，差异无统计学意义，化疗完成度由于部分外地患者在完成1～2 个疗程后回当地继续治疗，后续疗程无法明确，因此未纳入统计。与Croome 的研究[15]相比，本研究中的LPD 组患者在术后开始化疗天数上并无优势，这是由于本研究中均为老年患者，在术后开始化疗时，不仅仅需要考虑患者是否已经完成从手术中恢复，同时也要考虑老年患者的多种慢性疾病因素，所以2 组开始化疗时间差异并不大。此外，2 组的中位开始化疗时间均在12 周内，因此对于远期生存无很大影响。

在远期生存方面，LPD 组的复发率，1年生存率以及18 个月的生存率分别为73.7%，73.7%和63.2%，而OPD 组则分别为77.8%，66.7%和40.7%。尽管统计学上由于样本量较小无差异，但总体来说，LPD组长期生存率更高，并且经统计LPD 组的中位生存时间为19 个月，而OPD 组则为14.7 个月。本研究认为由于腹腔镜下的放大效果，在根治性切除时，对于腹膜后、血管周围、尤其海德堡三角的清扫可能更有优势，因此LPD 组获得了更好的长期生存，但是由于本研究为回顾性小样本研究，存在一定的偏倚，后期还需要前瞻性大样本随机对照研究来验证这一结论。

在老年胰腺导管腺癌患者中，腹腔镜胰十二指肠切除术与开放胰十二指肠切除术相比，近远期肿瘤学疗效相当，甚至在远期肿瘤学疗效上可能会有一定获益，但仍需要前瞻性大样本随机对照研究来证实这一结论。同时，由于腹腔镜与开放手术相比，术中出血量少，因此对于老年胰头胰腺导管腺癌患者需行胰十二指肠切除术，腹腔镜胰十二指肠切除术具有一定优势。