老年高尿酸血症患者血尿酸水平与认知功能的相关性研究

张浩，王敬丽，刘鑫，闫慧慧，高俊岭，肖千一

1.复旦大学公共卫生学院预防医学与健康教育教研室，上海200032；2.上海市宝山区大场镇大场社区卫生服务中心，上海200432

随着社会经济水平的不断发展和饮食结构变化，高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）的患病率逐年增高。发达国家如美国的患病率为15.09%、日本为25.80%[1]；而我国新疆乌鲁木齐地区的患病率为15.85%[2]、上海为17.77%[3]。目前有关血尿酸（serum uric acid, SUA）水平与认知功能的相关性研究结果存在不一致性。一些研究表明高SUA 水平有利于认知功能，且能预防认知异常[4]，降低痴呆的风险[5]。然而，基于法国65 岁以上健康人群的队列研究发现HUA 患者发生痴呆的风险增加，同时罹患血管性和混合性痴呆的风险更高[6]。此外，随着SUA 水平升高，高血压、糖尿病、向心性肥胖及血脂异常等检出率逐渐上升。HUA 与代谢综合征的患病率呈正相关，且与各代谢综合征指标如身体质量指数（body mass index,BMI）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、血清总胆固醇（total cholesterol, TC）及三酰甘油（triglyceride,TG）的异常相关[7-8]。然而，目前关于HUA 合并代谢综合征与认知功能的相关性研究还鲜见报道。本研究旨在探讨老年HUA 患者及合并代谢综合征人群，SUA 水平与认知功能的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象2019年10月—11月，收集参加体检的上海市宝山区大场镇社区常住居民。纳入标准：（1）年龄≥65 岁；（2）明确诊断的原发性HUA，即根据《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》[9]日常饮食下非同日2 次空腹SUA>420mol/L（7mg/dL）；（3）知情同意。排除标准：（1）继发性HUA，如肾脏疾病、血液病或肿瘤等致SUA 增高；（2）无法配合完成调查者（如严重的肝、肾、心脑血管疾病）、精神疾病、听力和视力严重障碍等。共招募HUA 患者291 例，由于数据缺失排除6 例，最终纳入285 例。本研究经复旦大学公共卫生学院医学研究伦理委员会批准（伦理批号2018-01-0662）。

1.2 数据采集 采用面对面访谈形式，使用标准化问卷调查研究对象的人口学因素、病史、家族史和生活方式。采集受试者空腹外周血，用于SUA、糖化血红蛋白、TC、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol, LDL-C）及TG 的标准测试。SUA 水平依据三分位数分为低（T1）、中（T2）和高（T3）3 组。

1.3 代谢综合征诊断[10]具备以下3 项或更多即满足诊断：（1）腰围男性≥90 cm、女性≥85 cm；（2）空腹血糖≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）、糖负荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L（140 mg/dL）或已确诊为糖尿病并治疗者；（3）血压≥140/90mmHg 或已确诊为高血压并治疗者；（4）空腹TG≥1.7 mmol/L（150 mg/dL）；（5）空腹HDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dL）。

1.4 认知功能评估 采用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表[11]，由专业的神经内科医师进行评估。认知功能异常的判定标准：（1）文盲者MMSE＜19 分；（2）受教育程度小学及以下者MMSE＜22 分；（3）受教育程度中学及以上者MMSE＜26 分。

1.5 统计学分析 数据分析通过SPSS 21.0 和STATA 15.0 完成。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）描述，采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）描述，采用Kruskal-Wallis 检验；计数资料用例数（%）描述，采用卡方检验。SUA 水平与MMSE 的相关性分析采用多重线性回归，与认知功能异常的相关性分析采用Logistic回归。所有检验均为双侧检验，＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年HUA 患者的一般资料 285 例老年HUA 患者年龄61～88 岁，平均（70.4±4.4）岁。随着SUA 水平升高，HDL-C 降低（=0.010）、女性患者减少（＜0.001），其他一般资料在不同SUA 水平分组中差异无统计学意义。见表1。

2.2 MMSE 与认知功能异常在代谢综合征分层中的分布 老年HUA 患者中代谢综合征与非代谢综合征者之间的MMSE 评分（=0.400）及认知功能异常发生率（22.30%24.09%，=0.720）差异均无统计学意义。根据代谢综合征分层，不同SUA 水平组间的MMSE 评分及认知功能异常差异也无统计学意义。见表2。

2.3 SUA 水平与MMSE 和认知功能异常的多因素相关性分析 校正年龄、性别、受教育程度、婚姻、冠心病、卒中与降尿酸药物使用情况后，HUA 合并代谢综合征患者中T3 组出现认知功能异常是T1 组的2.89 倍，差异有统计学意义（95%：1.04～8.07，=0.043）。非代谢综合征者中，不同SUA 水平组间认知功能异常差异无统计学意义。此外SUA 水平与认知功能异常和MMSE 无相关性。见表3。

3 讨论

目前，关于体内SUA 水平与认知功能关系的研究结果并不一致。荟萃分析发现，阿尔茨海默病患者与健康对照组的SUA 水平差异无统计学意义[12]。也有荟萃分析表明，认知异常组的SUA 水平低于正常对照组[13]。Liu 等[14]发现当SUA 水平在正常范围时，较高的SUA水平与认知功能之间呈正相关；而在HUA患者中，SUA 水平与认知功能无关。既往研究结果不一致的原因可能是由于SUA水平与认知功能异常、痴呆或阿尔茨海默病之间的关联可能不同。此外，研究人群或所涉及的混杂因素不同也可能导致研究结果出现差异。根据此次研究，SUA 水平可能与其他代谢类疾病协同影响认知水平。

尿酸能够抗氧化[15]，人体内的SUA 水平与脑脊液中的尿酸水平呈正相关，这一正相关关系尤其体现在血脑屏障受损的人群中[16]。氧化应激是神经退行性疾病的重要特征，也是导致认知功能异常的一个主要原因[17]。然而，目前尿酸在大脑内是否具有抗氧化作用仍存在争议[18]。因此，尿酸水平与认知功能之间的关系及其具体机制仍有待于进一步的研究。

表1 HUA 患者一般资料

表2 代谢综合征分层中不同SUA 水平MMSE 与认知功能异常比较

表3 代谢综合征分层中不同SUA 水平与MMSE 和认知功能异常的多重线性回归和Logistic 回归分析

代谢综合征是指蛋白质、碳水化合物或脂肪等物质发生代谢紊乱从而出现的复杂病理状态，主要表现为肥胖、糖尿病、高血压及血脂异常等。与尿酸相同，肥胖、高血压、糖尿病及血脂异常也可以影响机体的氧化应激。目前关于HUA 合并代谢综合征对认知功能的影响研究较少，现有研究多集中在代谢综合征与认知功能的关联。基于多个队列研究的Meta 分析表明，代谢综合征虽与痴呆和阿尔茨海默病的发病风险无关，但增加了单纯血管性痴呆的发生率和从轻度认知障碍发展为痴呆的风险[19]。对于轻度受损的认知功能，往往由于没有明显症状且大部分老人能够耐受，易被老人和家属忽略，甚至认为是正常的衰老表现而消极对待[20]。因此本研究重点关注老年HUA 合并代谢综合征与认知的关系，多因素分析结果表明老年HUA 患者SUA 水平与MMSE、认知功能异常之间无相关性。将SUA 水平根据三分位数分为低（T1）、中（T2）、高（T3）3 组，合并代谢综合征的HUA 老人T3 组出现认知功能异常是T1 组的2.89 倍，差异有统计学意义。提示老年HUA 合并代谢综合征患者中，过高的SUA 水平与认知功能异常有关。在不合并代谢综合征的老年HUA 人群中，T2、T3 组的认知功能异常率与T1 组差异无统计学意义，提示单纯的SUA 水平高低不足以影响患者的认知功能。此外，在老年HUA 人群中，代谢综合征者与非代谢综合征者的认知功能异常率差异无统计学意义，可见代谢综合征存在与否不足以影响HUA 老年人的认知功能。

本次研究尚存在一定局限性：（1）研究为横断面研究，不能进行因果推断；（2）研究中服用降尿酸药物者较多，但在多因素分析中对药物使用情况进行了校正；（3）本次研究仅通过MMSE 来评估患者的认知功能，后续研究考虑结合其他方法进行认知功能评估；（4）本组研究对象为参加体检的老年人，整体认知状况较好，可能存在选择偏倚，从而低估了SUA水平对老年人群认知状况的影响。

综上所述，老年HUA 合并代谢综合征患者中，高SUA 水平与认知功能异常有关。因此，对于这类老年患者，在关注代谢类相关疾病治疗的同时，也应关注其认知功能障碍的筛查及防治。