生物等效性试验质量管理的思考和实践

刘 琳 何 艳 曾 忱 曾 艳 陈 璐 周 岩 熊 芸

贵州医科大学附属医院药物临床试验机构办公室，贵州贵阳 550002

生物等效性试验是为了比较受试制剂与参比制剂的相对生物利用度，根据药代动力学参数与接受范围判定两者是否生物等效的临床试验，用以桥接参比制剂相关的临床前和临床试验，是评价制剂质量的重要指标[1]。药物临床试验全过程质量控制是生物等效性试验数据真实、科学、可靠的坚实基础[2]。生物等效性试验是主要以健康受试者为研究对象的特殊类别临床试验，质量管理策略和质量控制措施有别于其他临床试验，本文根据某三级甲等医院近30项生物等效性试验质量管理实践经历，分享生物等效性试验关键环节质量管理经验，探讨有效提升生物等效性试验临床实施质量的对策。

1 生物等效性试验常见质量问题

生物等效性试验实施过程具有周期相对较短，受试对象以健康人群为主[3]，同时入组受试者数量较多，样本采集量大、采集点密集，操作项目多，操作时间窗较窄，风险群发性等特点[4]。本文总结某三级甲等医院Ⅰ期临床试验病房承接的近30项生物等效性（预）试验质量管理经验，结合6次接受国家药品监督管理局组织的生物等效性现场检查经历，归纳生物等效性试验常见质量问题见表1。

2 质量管理措施

为保证Ⅰ期临床试验病房试验项目实施质量，我院设置2名具有丰富的临床试验质量管理经验的专职质量管理员，具有较高的风险管理意识，熟悉PDCA循环等质量管理手段，组织制订了Ⅰ期临床试验病房的标准操作规程[5]。在临床试验方案设计、试验准备、试验实施和结题全过程跟进试验项目，针对每个试验项目进行风险评估、采取预防措施[6]，试验过程中及时发现和反馈问题，即刻纠正，保证临床试验实施质量[7]。

表1 某三级甲等医院生物等效性试验常见问题

2.1 加强团队建设

组建高凝聚力的临床试验实施团队，除配备有专职医生、护士、质量管理员、临床研究协调员团队外，与全院临床科室尤其是有临床试验经验的医生和护理团队合作，建立可灵活调动支援医生和护士团队。定期组织研究团队成员参加药物临床试验管理规范（GCP）等法律规范及试验操作培训，每个试验项目召开方案讨论会，启动会进行项目方案、专项操作等专项培训；支援人员均接受过临床试验质量管理规范相关培训[8]，具有一定的临床试验经验，熟悉Ⅰ期病房管理和操作规程，参与试验项目前接受该项目专项培训，保证临床试验授权人员的操作质量。

2.2 完善体系建设

2.2.1 加强制度建设 建立包括病房管理、中心药房管理、人员、仪器设备管理、紧急情况管理等管理制度、操作规程和操作表格，针对每一个临床试验项目制定特有操作流程和工作表格。由专人进行制度体系文件管理，并根据相关法律法规和管理规范的更新、病房运转需要实时修订和增减。

2.2.2 完善受试者管理体系 为避免健康受试者短期内重复参加临床试验，我院购买了临床试验受试者查重系统，在试验筛选、给药、出组等关键环节查询和记录志愿者参加临床临床试验的信息，并在在医院信息系统中进行既往就诊史溯源。试验实施过程中与受试者建立友好的沟通氛围，为受试者提供必要的生活物资，提高受试者的入住舒适感，减轻受试者的不安心理；实时搜集受试者的意见和建议并及时改进，也对受试者强调遵从方案的重要性，提高受试者对试验方案及病房管理的依从性[9]。

2.2.3 完善药物管理体系 临床试验药物实施中心药房管理，安装电子温湿度监控系统，配备加湿器及除湿机，不同保存条件的药物分区管理，温湿度超过设定范围时即刻通知负责人，保证试验用药物在我院保存期间温湿度全程受管控、可溯源。

2.3 保证试验相关方有效沟通

临床试验实施通常需要研究机构、申办方、CRO、招募方、检测方、数据管理方等多方协作共同完成，研究机构是临床试验的数据源头，需要将数据真实、准确、完整、及时、规范地记录，试验过程中与各方联系密切。建立畅通的临床试验沟通渠道，各方均履行其职责，保证试验问题能及时发现和解决，是提高药物临床试验的质量重要保障[10]。

2.4 加强临床试验物资管理

试验项目实施前由专人拟定本试验所需的物资品类及数量清单，负责与监查员沟通和跟进试验用物资到位情况，保证所有试验物资在筛选前准备充足。在试验筛选前由监查员和具体操作人员制订项目用表格后，交由质量管理人员审核，并在开始受试者筛选前打印备用。

由专人管理Ⅰ期临床试验病房所有仪器设备，定期校验、清洁和维护，重要仪器设备制订使用记录表。在每个临床试验项目实施前，由项目物资负责人对仪器设备运行状态进行确认。

2.5 细化操作，保证数据真实准确

2.5.1 细化操作流程 试验过程中由研究团队从反复推敲、审核后确定试验方案，启动之前由责任医生、责任护士拟定，研究团队全部人员讨论后确定包含试验操作任务、时间点和人员的操作流程表，预估可能的风险环节并制订应急处理方案[11]。确保所有试验操作都有明确的操作步骤和责任人，保证试验操作均由获得授权的人员严格按照方案进行试验操作，关键岗位分配机动人员，以处理突发紧急情况。

2.5.2 及时、完整地记录试验数据 受试者所有检验/检查均通过医院管理信息系统进行，保证受试者检验/检查申请、执行、报告时间及数据客观、真实、可溯源。临床试验实施过程中遵循“谁操作谁记录”的原则，由操作人员及时记录，监查员、临床研究协调员和质控员分别进行核对，保证数据记录的原始性、及时性、完整性、准确性及规范性。

药物接收、存储、分发、使用、回收每一环节双人管理和记录，过程可溯源。生物样本采集至存储均在Ⅰ期病房进行，每份样本按照项目、周期、受试者编号、样本采集时间点标识其唯一性，记录样本实际采集时间，做好生物样品交接、预处理、保存、转运过程的详细记录，包括数量、时间、样本状态、转运条件、交接人签名、存放环境等记录。

2.5.3 规范试验项目文档管理 临床试验项目自立项开始，由Ⅰ期病房指派专人管理项目文档，包含试验准备和实施过程中产生的各类文档。试验操作部分结束后，专人负责对试验物资及药品回收，资料管理员收集试验项目所有资料并按照目录分类整理；责任研究医生、研究护士、中心药房管理员、质量管理人员协助主要研究者完成试验报告，协助资料管理员进行试验资料的审核后，资料管理员将资料全部装订并放置到药物临床试验专用档案室，保证试验资料按照临床试验质量管理规范要求有序、安全保存。

3 讨论

高质量的临床试验来源于高质量的试验操作，临床试验操作人是临床试验的重要质量控制人员[12]，规范的试验操作过程是提高临床试验实施质量的必要保证[13]。根据生物等效性试验方案特点，制定试验操作流程或标准操作规程，并对所有相关人员进行专项培训，提高操作人员临床试验质量意识，是保证临床试验实施质量的重要举措[14]。生物等效性试验实施过程中很多操作是时间交叠、时间窗范围较窄的精细操作，试验实施前根据各环节准备充足的试验物资并进行必要的性能测试，是保证试验顺利开展的基本前提。此外，预估试验实施风险环节和难点环节，确认操作流程和操作责任人，制订风险补救预案（如关键岗位设置机动工作人员）是提高生物等效性试验实施质量的重要保证。

通过不断改进，我院生物等效性试验实施全过程质量管理，提前评估风险并制订应对措施，不断改进操作细节，减少方案偏离，同时有效提高临床试验实施质量。承接的生物等效性试验经现场检查的6个项目均已获得批准。

生物等效性试验是一项需要多方严密配合、事无巨细的系统性工作，每项试验都有其特殊的要求，可能遇到很多不确定的风险事件。因此，承接每项试验时，预估试验计划、准备、实施、分析、总结全过程的风险并制订风险应对策略十分重要[15]。建立符合生物等效性试验临床实施特点、行之有效、可操作的临床试验关键环节质量管理模式，将风险计划、执行、整改、反馈、修订计划的质量管理循环运用到临床试验管理中，成自我完善的长效机制，有助于积极推动临床试验工作的规范开展。