绝经后女性2型糖尿病患者骨钙素与糖化血红蛋白的相关性研究

许小娟 李 华

1.同济大学附属上海市第十人民医院内分泌科，上海 200072；2.上海市静安区闸北中心医院内分泌科，上海 200070

目前关于骨组织的功能已不局限于支撑、运动、钙盐储存库，还发现其是一种内分泌器官，可以调节包括血糖等物质代谢。骨骼重塑是通过成骨细胞重新形成新骨、破骨细胞再吸收原有骨两个过程维持骨量稳态[1]。骨钙素是成骨细胞合成分泌的最丰富的特异性非胶原骨基质蛋白，具有多种激素特征，通常作为骨形成标志物来评估骨代谢水平[2-4]。Lee等[5]研究发现骨钙素是一种可参与血糖代谢调节的骨源性激素。本研究旨在探索绝经后女性2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）患者骨钙素（osteocalcin，OC）与糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的相关性，进一步探究骨代谢与糖代谢的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年4—10月在同济大学附属上海市第十人民医院内分泌科就诊的T2DM绝经后女性患者123例。纳入标准：①确诊为2型糖尿病；②绝经后女性；③病历资料完善。

排除标准：①有严重肝、肾功能不全病史；②合并有甲状腺疾病、甲状旁腺疾病等内分泌系统疾病；③近期有手术史等应激情况；④3个月内口服影响骨代谢药物；⑤合并有恶性肿瘤者。

根据患者血清总OC水平三分位数分 为3组：①低 水 平OC组（Q1，n=41）：OC≤10.59 mg/L；②中 水 平OC组（Q2，n=41）：10.59 mg/L＜OC≤15.63 mg/L；③高水平OC组（Q3，n=41）：OC＞15.63 mg/L。

1.2 方法

通过电子病历系统收集三组患者的病例资料，包括年龄、T2DM病程、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、体 重 指 数（body mass index，BMI）等 一般资料，以及空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹C肽（fasting c peptide，FCP）、HbA1c等血糖相关指标，总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白 胆 固 醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low high density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等 血脂相关指标；OC、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）。采用校准的电子秤测量患者体重，采用测距仪测量患者身高，采用体重除以身高的平方（kg/m2）计算BMI；采用电化学发光法测定FCP、OC；采用离子交换高压液相分离法测定HbA1c，采用葡萄糖氧化酶法测定FPG，采用全自动生化分析仪检测血清ALT、SCr和TC、TG、HDL-C、LDL-C等脂代谢指标。所有血液生化测试均由本院生化实验室进行，严格按照试验说明要求操作。采用整群抽样方法对2型糖尿病绝经后女性患者骨钙素与糖化血红蛋白相关性进行单中心横断面研究。

1.3 统计学处理

应用SPSS 20.0处理研究数据，正态分布的计量资料采用（x±s）表示，非正态分布采用对数10（Lg10）转换呈正态分布后再进行分析，组间数据比较采用单因素方差分析；采用散点图和多元线性回归方程探索血清OC与HbA1c相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组绝经后女性T2DM患者病历资料比较

三组T2DM绝经后女性患者年龄、BMI、Lg10ALT、Lg10TG、TC、Lg10HDL-C、Lg10FCP均无统计学意义（P＞0.05）；糖尿病病程月、SBP、DBP、LDL-C、HbA1c、FPG、Lg10Scr三组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；Q3组Hb1Ac水平、FPG水平均低于Q1组、Q2组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 绝经后女性T2DM患者血清OC与HbA1c相关性

T2DM绝经后女性患者血清OC与HbA1c有较强的相关性（R2=0.052，P＜0.05），见图1。

表1 三组T2DM绝经后女性患者病历资料比较（x ± s）

图1 T2DM患者血清OC与HbA1c关系散点图

2.3 绝经后女性T2DM患者血清OC与HbA1c多元线性回归分析

以HbA1c为应变量，通过多元线性回归分析前进法将自变量年龄、T2DM病程、BMI、SBP、DBP、OC、Lg10ALT、Lg10Scr、Lg10FCP纳入回归方程，建立3个多元线性回归模型，提示每个模型中OC与HbA1c都呈负相关，且差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 绝经后女性T2DM患者血清OC与HbA1c多元线性回归分析

3 讨论

OC是主要由成骨细胞分化后期合成分泌的一种γ-羧基谷氨酸蛋白，由49个氨基酸组成，其中包括三个重要的谷氨酸残基（glutamic acid residues，Glu）。骨钙素是骨骼细胞外基质的重要组成部分，属于维生素K依赖性钙结合蛋白[6-8]。在翻译后修饰中，三个谷氨酸残基（Glu）被维生素K依赖性γ-谷氨酸羧化酶（γ-glutamyl carboxylase，GGCX）羧化，导致构象改变形成羧化骨钙素（carboxylated osteocalcin，cOC）和羧化不足骨钙素（undercarboxylated osteocalcin，ucOC）两种形式，具有不同的生物学功能[9]。cOC羧基化结构使cOC对Ca2+和羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）有更高的亲和力，主要沉积于骨基质中，是骨基质的组成型蛋白；而ucOC未完全羧基化结构使ucOC不易与HA和Ca2+结合，更易通过骨吸收进入血液循环中，约占释放到循环中骨钙素总量40%～60%，可作为内分泌激素参与调节糖脂代谢[5，10]。

糖尿病患者骨生化指标受许多因素的影响，如糖尿病类型、并发症、骨折史、治疗用药史等，表明葡萄糖代谢与骨代谢密切相关。HbA1c是血红蛋白在β链的N末端缬氨酸糖基化形成，反映过去90 d的平均血糖，对于糖尿病的诊断和控制不可或缺[11]。Lee等[5]研究首次发现OC可以调节胰岛β细胞基因表达并增加胰岛素敏感性，从而参与调节葡萄糖稳态。Szulc等[12]研究发现，血清OC可反映与骨脆性增加相关的骨基质变化，可预测绝经后女性发生髋部骨折的风险，是绝经后女性髋部骨折的标志。本研究分析发现T2DM绝经后女性患者OC与Hb1Ac呈负相关（P＜0.05），表明HbA1c水平越高的患者，其OC水平越低。人体骨钙素的水平，不仅受年龄、性别、吸烟、性激素、健康状态、维生素K水平等影响，可能还受血清葡萄糖水平调节。

Fulzele等[13]研究发现，小鼠体内存在骨-胰腺内分泌环，即成骨细胞中的胰岛素信号可通过该环传导通路使成骨细胞分化并刺激OC生成，并通过OC的激素作用进一步调节骨形成和葡萄糖代谢。Ferron等[14]研究证实了人体内存在这种骨-胰腺内分泌环，并提出了骨钙素生物激活的不同机制假说，但目前均尚未证实。Lianzi等[15]研究发现，T2DM绝经后妇女骨形成受到抑制，而骨吸收未受到影响，表明血糖控制不佳与较低的骨形成水平有关，可能会增加T2DM绝经后妇女的骨折风险。这与本研究结果一致，表明OC可通过某种机制调节葡萄糖代谢。但目前机制还未确定，仍需进一步研究。

综上所述，T2DM绝经后女性患者OC水平与HbA1c水平呈负相关，通过观察T2DM患者OC水平可以协同评估患者血糖控制情况，同样通过降低T2DM患者糖化血红蛋白有助于升高骨钙素，降低T2DM患者骨折风险。