非布司他和别嘌呤醇治疗KDIGO分级4～5期慢性肾病伴高尿酸血症的临床效果比较

张谊雯 张立元▲ 过轶斌

1.江苏省连云港市第一人民医院肾内科，江苏连云港 222000；2.徐州医科大学附属连云港学院，江苏连云港 222000

随着我国人民生活水平不断提高，饮食结构发生变化，高蛋白质、高嘌呤、高果糖食物摄入量增加，高尿酸血症（HUA）的患病率呈增长态势[1]。肾脏是排泄尿酸的主要器官，HUA 肾病作为HUA 常见的并发症之一，其发病率也在逐年增加。别嘌呤醇是早期临床常用的降尿酸药物之一，由于其选择性低，不良反应多。而非布司他是一种高选择性的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，其经肝脏代谢后的非活性物质，通过肾脏、胆汁等多途径排泄，减少肾脏负担，不良反应小[2]。目前关于非布司他治疗KDIGO 分级4～5 期慢性肾病（CKD）伴HUA 患者的效果和安全性尚不清楚。因此本研究采用非布司他和别嘌呤醇进行治疗，比较其临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年8 月—2019 年1 月于江苏省连云港市第一人民医院（以下简称“我院”）接受治疗的134 例KDIGO分级4～5 期CKD 伴HUA 的患者为研究对象，采用随机数字表法分为别嘌呤醇组和非布司他组，每组67 例。别嘌呤醇组男34 例，女33 例；年龄31～68 岁，平均（54.2±8.4）岁；病程6～16 年，平均（9.3±1.6）年；收缩压（SBP）（145.76±18.36）mmHg；CKD4 期30 例，CKD5期37 例。非布司他组男32 例，女35 例；年龄30～70岁，平均（55.1±9.4）岁；病程6～17 年，平均（9.2±1.7）年。SBP（146.22±18.87）mmHg；CKD4 期33 例，CKD5 期34 例。两组性别、年龄、病程、SBP、CKD 分期比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①年龄18～70 岁。②符合KDIGO 指南中CKD4～5 期的诊断标准[3]。③估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）。④正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸（SUA）水平高于参考值：男性、绝经期后女性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L[4]。排除标准：①入组前1 个月使用别嘌呤醇、苯溴马隆、非布司他、硫唑嘌呤、氯沙坦、利尿剂等降尿酸药或影响尿酸代谢、排泄的药物；②备孕、孕妇或哺乳期妇女；③严重心力衰竭、急性肾损伤、酮症酸中毒、消化道溃疡活动期、恶性肿瘤、血液系统疾病、淋巴系统增生性疾病、结核、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或其他严重疾病；④肝功能异常者[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）＞参考值2 倍或伴有活动性乙肝病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等其他肝脏疾病者]；⑤受试者或其法定监护人主动要求退出的；⑥已经接受肾脏替代治疗的；⑦研究者认为不适合继续研究的；⑧半年内有心肌梗死、恶性高血压、严重脑血栓等重症病史者[5]。本研究通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

所有患者均接受常规治疗，包括低嘌呤饮食，控制血压、血糖和血脂，对于痛风发作患者，给予碳酸氢钠片、非甾体消炎药或少剂量激素对症处理，不能服用其他降尿酸药物。给药方法：别嘌呤醇组给予0.1 g别嘌醇片（合肥久联制药有限公司，国药准字H34021 248，规格0.1 g×10 片×2 板/盒，批号：20151203），1 次/d；非布司他组给予40 mg 非布司他片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20130081，规格40 mg×10 片/盒，批号：20160110），1 次/d；试验观察期为6 个月，所有患者SUA≤360 μmol/L 为达标[6]。

1.3 观察指标

①SUA 达标率：计算基线及治疗第1～6 个月时每个月的SUA 达标率，根据《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》[7]，SUA 降至360 μmol/L（6 mg/dL）视为达标。②血脂测定：取空腹肘静脉血5 mL，3000 r/min 离心30 min，离心半径8 cm。取上层血清检测三酰甘油（TG，上海酶联生物科技有限公司，批号：20170121）、总胆固醇（TC，上海酶联生物，批号：20161213）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，上海酶联生物，批号：20161109），测定严格按照试剂盒说明书进行。③血肌酐（Scr）、SUA 测定：取空腹肘静脉血5 mL，3000 r/min 离心5 min，离心半径8 cm，分离上层血清检测Scr（艾美捷科技有限公司，批号：20160103）、SUA（武汉博士德生物工程有限公司，批号：20160923），测定严格按照试剂盒说明书进行。④24 h尿蛋白：采集24 h 尿液，采用邻苯三酚红比色法测定24 h 尿蛋白，试剂盒购自海信帆生物科技有限公司（批号：20170304）。⑤计算eGFR：根据改良MDRD-1公式：eGFR[mL/（min·m2）]=234.96×Scr-0.926×年龄-0.280×0.828（女性）×1.73/体表面积（m2）[8]。⑥其他指标：体重指数（BMI）、SBP、尿素氮（BUN）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计分析软件对所有数据进行处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗第1～6 个月SUA 达标率比较

非布司他组治疗第1、2、3、4、5、6 个月SUA 达标率均高于别嘌呤醇组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者不良反应情况比较

治疗后6 个月，非布司他组不良反应发生率低于别嘌呤醇组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表1 两组患者治疗第1～6 个月SUA 达标率比较[例（%）]

表2 两组患者不良反应情况比较（例）

2.3 两组患者治疗前后相关观察指标比较

治疗前，两组BMI、SBP、TC、TG、LDL-C、SUA、BUN、Scr、eGFR 及24 h 尿蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组BMI、SBP、TG 比较，差异无统计学意义（P >0.05）；治疗后，非布司他组TC、LDL-C、SUA、BUN、Scr、24 h 尿蛋白均低于治疗前及别嘌呤醇组，eGFR 高于治疗前及别嘌呤醇组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；治疗后，别嘌呤醇组BUN 低于治疗前，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

3 讨论

HUA 主要是由于人体嘌呤代谢紊乱所致，尿酸生成增加和代谢减少是引起HUA 的主要原因[9-10]。别嘌醇是早期治疗HUA 的药物之一，由于亚裔人群很多携带HLA-B5801 基因，别嘌醇过敏发生率较高，可出现严重的不良反应，部分重症患者可导致死亡，因该药导致的医疗纠纷屡见不鲜[11-12]。非布司他是一种噻唑羧酸衍生物，是具有高度选择性的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，其分子结构与别嘌醇和嘌呤不同，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著抑制作用[13-15]。非布司他对嘌呤或嘧啶代谢的其他酶类没有影响，故发生变态反应明显减少。在实际用药中，为减少别嘌醇的副作用，常需要从小剂量开始逐渐加量，直到尿酸达标，此过程很缓慢，而非布司他1 次服用40 或80 mg，一般7～14 d 的SUA 即可达标。此外，非布司他主要在肝脏中代谢，可通过肾脏、胆汁排泄，属于多途径排泄，所以对轻度或中度肾衰竭患者及轻度、中度肝功能不全的患者完全适用[16-17]。

表3 两组患者治疗前后相关观察指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后相关观察指标比较（±s）

注：BMI：体重指数；SBP：收缩压；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；SUA：血尿酸；BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；eGFR：估算的肾小球滤过率。1 mmHg=0.133 kPa

陈松等[18]研究发现，采用非布司他治疗的患者，其24 周SUA 达标率明显高于采用别嘌呤醇治疗的患者。本研究中，非布司他组治疗第1、2、3、4、5、6 个月的SUA 达标率均高于别嘌呤醇组，而不良反应发生率明显低于别嘌呤醇组。说明非布司他降尿酸的速度更快，且副作用更少。因为由于非布司他是高选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，能够快速抑制尿酸合成[19]；且非布司他可通过胆汁和肾脏双途径排泄，大大减轻肾脏负担，有利于CKD4～5 期患者高尿酸水平的恢复[20-21]。章敏巧等[22]研究发现，非布司他能明显降低SUA 水平，且能够保护CKD 伴HUA 患者的肾功能。本研究中，治疗后6 个月，非布司他组TC、LDL-C、SUA、BUN、Scr、24 h 尿蛋白低于别嘌呤醇组，eGFR 高于别嘌呤醇组。究其原因：非布司他通过抑制肾内胰岛素样生长因子和碱性成纤维细胞生长因子过度表达，从而抑制单核细胞在局灶增殖形成肉芽肿，延缓或抑制肾功能进一步恶化[23]；非布司他通过抑制浸润到肾间质的巨噬细胞释放白介素-1 等细胞因子，使肾小球硬化得到改善有关[24]；非布司他能使高尿酸所致的入球小动脉病变、肾小球肥大甚至硬化、蛋白尿指标下降或有所改善；也能使轻度肾小管间质纤维化症状改善[25-26]；非布司他能下调肾组织URAT1 表达或上调OAT1 和OAT3 的表达，减少尿酸重吸收，刺激肾小管上皮细胞使尿酸分泌增加，从而使CKD 患者尿酸排泄量增加，SUA 水平降低[27]。

综上所述，非布司他能降低KDIGO 分级4～5 期CKD 伴HUA 患者的SUA 水平，减少Scr 和蛋白尿，改善肾功能。