非小细胞肺癌新辅助治疗的进展

史湖波 徐祎慧

1.山东省胸科医院胸外科，山东济南 250013；2.济南市中心医院检验科，山东济南 250010

肺癌按照病理分型，通常分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而NSCLC 在肺癌的占比超过86%。相对SCLC，NSCLC 的恶性程度低，早期多未有明显症状，多在肿瘤增大到压迫周围组织及出现远处转移时才得以发现，NSCLC 的主要治疗方式依然是手术治疗，以及手术联合术前后的辅助治疗，达到控制肿瘤进展或复发可能。目前生活水平提高，影像技术进步，更多的早期肺癌得以发现，对早期NSCLC 患者，手术治疗使其得以治愈，但只有少数患者在5 年内没有复发。一项回顾性分析显示，大多数NSCLC 患者的复发始于远处转移[1]。远处复发的高发生率显示，肺癌的系统治疗对提高治愈率非常重要。以顺铂为基础的两药化疗方案已被证实能提高中晚期患者的生存率，延长肿瘤复发时间[2]，化疗的应用包括新辅助化疗、围术期化疗和手术切除后辅助化疗。通过对照单独手术与新辅助化疗的试验分析得出，新辅助化疗不仅增加了手术切除的可能性，同时延长了患者的生存期。最近，在中晚期NSCLC 患者中使用分子靶向疗法、免疫治疗同样提高了这些患者的生存率[3-4]。本综述回顾分析了支持在早期NSCLC 应用化疗、分子治疗和免疫治疗的数据，为临床治疗方案的选择提供依据。

1 新辅助治疗的优势

由于肺癌手术后，大部分患者复发是由于出现远处转移灶，尽早开始全身性治疗可最大限度地消除微小转移灶。值得注意的是，NSCLC 患者发病的中位年龄约为65 岁，且这些患者通常合并其他基础性疾病，尤其是那些有吸烟史的患者，新辅助治疗的早期实施，可发现已存在微小转移灶而目前的检测手段未发现的实体瘤，来防止不必要的手术，选择其他治疗手段如粒子植入、放疗、射频消融等局部治疗消除肿瘤细胞。新辅助治疗阶段也可以是一个缓冲时机，发现其他的共患疾病，得以进行系统性的全身治疗，确保能够更安全的实施手术，减少因手术期并发症导致无法进行肿瘤的后续治疗。

原发性肿瘤切除后的病理分析为评估新辅助治疗对肿瘤的影响提供了一个可靠的依据，不仅提供了肿瘤的病理分型，也指出了淋巴结的转移情况，能否达到肿瘤的R0 切除，也给放疗的实施提供依据。肿瘤残留的存在与否也为术后改变或继续诱导治疗方案提供了机会。

2 新辅助化疗

过去对早期NSCLC 新辅助化疗的试验评估严重受辅助化疗试验结果的影响。大量随机对照试验和荟萃分析表明，辅助化疗组的生存率提高了，风险比（hazard ratio，HR）为0.87，5 年生存率提高了约5%[5]。在对辅助治疗试验进行荟萃分析时，多个新辅助治疗试验也在进行中。因此，许多单纯手术的随机新辅助试验被提前终止。然而，对这些新辅助化疗试验进行了荟萃分析，对2385 例患者进行的15 项随机对照新辅助治疗试验的荟萃分析表明，与单纯手术比较，术前化疗后手术的总生存率（overall survival，OS）显著提高（HR=0.87，95%CI：0.78～0.96，P=0.007）[6]。术前化疗转化为5 年OS 的绝对改善率为5%。新辅助化疗也提高了无复发生存期（recurrence free survival，RFS）（HR=0.85，95%CI：0.76～0.94，P=0.002）。5 年RFS的绝对增长率为6%。此外，新辅助化疗降低了远处复发的风险（HR=0.69，95%CI：0.58～0.82，P ＜0.0001），5 年无远处复发的绝对增长率为10%。相比之下，辅助化疗仅提高了5%的5 年无远处复发。这项新辅助治疗的荟萃分析显示，术前治疗对局部复发的时间没有明显改善，提示其OS 获益主要是基于对远处复发率的降低[6]。

新辅助化疗对OS 的获益率与辅助化疗相似，尽管这两种全身治疗方法的对比试验很少。然而，有一项随机试验比较新辅助化疗和辅助化疗对患者的影响，在这项试验中，5 年无病生存率（disease-free survival，DFS）或OS 没有显著差异[7]。

此外，先前进行的大量荟萃分析显示，其他几个因素的改变并不影响新辅助化疗的相对OS 获益。这些因素包括所使用的特定化疗方案、方案中化疗药物的剂量以及铂的类型（顺铂或卡铂）。年龄、性别、组织病理学（鳞状与非鳞状）、身体状态、化疗周期数似乎也没有显著影响新辅助化疗的OS 获益[6]。在一些新辅助化疗试验[7]中，患者随后也接受了辅助化疗和/或辅助放疗。对于接受新辅助化疗的患者，与单纯手术组比较，辅助化疗组和/或辅助放疗组的相对OS 益处似乎没有明显差异。由于化疗只提高了少数患者的OS，并且在某些情况下肿瘤局部复发，所以在辅助和新辅助试验中，在化疗基础上加入了胸部放疗。在辅助治疗中，对于Ⅰ期肺癌，术后胸部放疗会降低生存率，但在ⅢA N2期NSCLC 中，生存率可能略有提高[6,8]。新辅助治疗对ⅢA N2期的治疗方案也存在争议，一些患者在手术的同时接受化疗和放疗的三联疗法，而另一些患者则单独接受化疗，最关键的是，患者个体化治疗方案需要经多学科会诊后实施。

新辅助化疗的一个潜在益处是它可以降低肿瘤的分期，从而减少手术范围和达到更彻底的切除。一些研究显示，与接受手术的患者相比，接受新辅助化疗的患者的全肺切除率更低，肺叶切除率更高[6]。然而，其他几项试验以及一项大型荟萃分析提示，接受新辅助化疗的患者与直接接受手术的患者的手术方式比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。与单纯接受手术的患者比较，接受新辅助化疗并接受手术的患者的全肺切除率没有被证明更高[6]。

同时进行新辅助化疗和放疗也有利于T3～T4和N0～N1的肺上沟瘤患者，肺上沟瘤是一种特殊的临床类型的NSCLC[9]。基于这种治疗方式，术前2 个周期的顺铂/足叶乙甙同时进行45 Gy 的放疗，术后给予足叶乙甙/顺铂2 个或更多周期。在接受新辅助放化疗的患者中，5 年OS 优于仅接受新辅助放疗的对照组（44% vs.30%）。另外，在这些患者中，新辅助放化疗与放疗相比，无进展生存率（progression-free survival，PFS）提高，局部复发率更低。

3 新辅助放疗

单独使用新辅助放疗，虽然可以影响切除的肿瘤标本出现病理学上的差异，但没有证据显示可以提高肿瘤的可切除性或生存率[10-11]。术前放疗的目的是通过减少局部肿瘤复发来改善OS。例如Pancoast 综合症患者，局部肺功能缺失对其生活质量造成影响，减少局部肿瘤复发是其初衷[12]，术前新辅助放疗尤其对Ⅲ期肿瘤可以达到较好的局部控制[13]。两项实验显示化疗联合放疗较单纯化疗并未提高患者的OS，即使在病理学完全缓解（pathological complete remission，pCR）的患者中结果也不明显[14-15]。在肺上沟瘤患者早期的治疗经验中，通过新辅助放化疗后，不完全切除肿瘤的比例降低[14,16]。

4 新辅助免疫治疗

4.1 新辅助免疫治疗的理论基础

通过阻断程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路的免疫治疗，彻底改变了转移性和无法手术切除的Ⅲ期NSCLC 的治疗模式[4,17-20]。通过阻断PD-1/PD-L1 信号通路，肿瘤反应性T 细胞能够更好地识别消除癌细胞，从而有效控制疾病。与化疗比较，这种治疗方式因较高的有效性和较低的副作用而迅速成为晚期NSCLC 治疗的主要治疗手段。在PD-L1 高表达的患者中，单独使用PD-L1 抑制剂pembrolizumab 比化疗产生更高的生存率[4]。另一方面，在PD-L1 表达水平较低的患者中，与单纯化疗比较，化疗加免疫治疗的联合应用产生了更高的生存率[18-20]。随着在晚期肿瘤治疗方面的成功，免疫检查点抑制剂也开始在可切除肺癌患者中进行试验。

4.2 新辅助免疫治疗与手术

在首次发表的检查点新辅助治疗试验中，21 例可手术的Ⅰ期至Ⅲ期NSCLC 患者每2 周给予1 次nivolumab，共2 个周期[21]。在手术时，即第1 次服用nivolumab 约4 周后，2 例患者出现放射性疾病反应，18 例患者病情稳定，1 例患者病情进展。值得注意的是，20 例接受手术的患者中有9 例获得了的主要病理缓解（main pathological remission，MPR），即新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤≤10%。免疫治疗后在病理学上的表现为密集的免疫细胞浸润（如淋巴细胞、巨噬细胞增多），瘢痕愈合样特点（纤维细胞增生和新生血管生成）[22]。探索性研究发现，较高的肿瘤突变负荷和较低的手术时残留肿瘤程度之间存在关联。此外，发现pCR 患者在外周血中显示肿瘤特异性T 细胞克隆性增殖[22]。尽管这些发现令人欣慰，但是实验中有1 例MPR 患者出现了纵隔淋巴结复发，同时接受了同步放化疗；2 例在手术时有明显残留肿瘤的患者发展成转移性肿瘤[21]。在德克萨斯大学安德森癌症中心进行NEOSTAR 试验，在术前随机接受nivolumab 或nivolumab 加ipilimumab[23]。研究结果初步显示，31 例达到MPR 患者中有25%患者接受nivolumab 治疗，27%患者接受nivolumab 和ipilimumab治疗。

4.3 新辅助免疫治疗与靶向治疗

关于新辅助治疗atezolizumab 单药或联合靶向治疗的早期临床试验数据也有报道[24-25]。作为单药疗法，2 个周期的atezolizumab 在45 例ⅠB 至ⅡB 期NSCLC的EGFR/ALK 野生型患者中有10 例达到MPR。在手术时，EGFR 和ALK 突变的患者，1 例EGFR 突变患者不能再切除，另1 例EGFR 阳性患者有90%的肿瘤存活，而ALK 重排的患者有60%的存活肿瘤[24]。

4.4 新辅助免疫治疗与化疗

在第二个早期阶段研究中，14 例ⅠB 期至ⅢA 期NSCLC 患者接受了4 个周期的atezolizumab 联合卡铂和蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗[25]。新辅助治疗中，与单独使用PDL1 抑制剂治疗，得出不一致的结果，在同时接受atezolizumab 和化疗的14 例患者中，有8 例患者出现放射性疾病反应，有7 例患者出现多发性视网膜病变。新辅助治疗atezolizumab 联合化疗的长期随访尚未公布，然而，在平均8.6 个月后，联合治疗组有4 次复发。

正如新辅助atezolizumab 联合化疗研究所观察到的那样，Ⅱ期试验显示新辅助治疗应用nivolumab 加卡铂和紫杉醇3 个周期可获得较高的MPR[26]。在本试验30 例可评估的患者中，有24 例患者达到MPR。与atezolizumab 联合卡铂和蛋白结合型紫杉醇的新辅助化疗免疫治疗试验相似，与PDL1 抑制剂单药治疗的数据相比，本试验的放射性疾病的发生率和病理学表现结果有更大的一致性。在提供这些数据时，尚没有患者出现复发。然而，此项实验中位随访时间短，只有4.1 个月[26]。

4.5 新辅助免疫治疗的争议

目前免疫治疗中，肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）可能作为疗效的预测因子。然而2019 年WCLC 公布的两项研究结果发现TMB 与免疫治疗的疗效没有明确的相关性[27-28]。一项黑色素瘤的研究发现循环肿瘤细胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）可能作为监测免疫疗效的预测因子[29]。CA209-159 试验结果显示，ctDNA 清除率对预测疗效和监测复发有效。然而，TMB、ctDNA 与MPR 对OS 或DFS 的影响，尚未建立确定性的联系，需要进一步的研究来确定肿瘤与免疫系统相互作用的生物学标志物以帮助患者对免疫治疗有更加坚定的信心。

5 新辅助分子靶向治疗

许多靶向药物可用于治疗驱动基因阳性的转移性肺癌，其癌基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF 和MET 的激活突变[3]。在早期疾病中，RADIANT 研究评估了厄洛替尼对于治疗ⅠB 期至ⅢA 期NSCLC 患者2 年的效果[30]。厄洛替尼治疗组与安慰剂组比较，未证明厄洛替尼能延长EGFR 突变患者的DFS（中位数，46.4 个月vs.28.5 个月），差异无统计学意义（P>0.05）；然而，将EGFR 突变患者的进行新辅助治疗或辅助治疗，用于早期NSCLC 的治疗，仍具有临床意义。

在中国进行的一项类似的研究，即ADJUVANT/CTONG1104 试验，评估了吉非替尼组与顺铂加长春瑞滨化疗组对Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 中EGFR 突变患者的疗效。吉非替尼组的中位DFS 改善：吉非替尼组的中位DFS 时间为28.7 个月，而化疗组为18.0 个月（HR=0.60，95%CI：0.42～0.87，P=0.0054）[31]。然而，在本试验中，吉非替尼组的观察期仅为24 个月，两种治疗方案的3 年生存率相似。此外，在36 个月及以后，两种方案的DFS 曲线彼此接近，这表明，虽然靶向治疗可能有助于延长肿瘤复发，但这种获益可能取决于持续给药时间和对微转移灶的抑制。RADIANT 及ADJUVANT/CTONG1104 研究尚未报告OS 数据，有待进一步随访，以确定与单独手术或术后辅助化疗相比，EGFR 抑制剂是否能提高治愈率。此外，鉴于吉非替尼停药后ADJUVANT/CTONG1104 研究的结果，可能需要重新定义辅助治疗中EGFR 抑制剂的最佳持续时间。

尽管临床数据有限，但对肺癌患者进行新辅助靶向治疗有一定指导意义。对早期肿瘤患者，有驱动基因突变，术前进行新辅助靶向治疗有许多优势。首先，靶向药物在60%～70%患者中可诱导肿瘤缩小，疾病控制率（disease control rate，DCR）约为90%，延迟手术对肿瘤进展的风险很小。其次，这些药物的耐受性通常比化疗好。第三，靶向治疗后降低肿瘤分期和缩短手术时间，特别应用于那些前期无法切除或那些需要全肺切除的患者中。

新辅助治疗对NSCLC 具有较高的有效性，新辅助靶向治疗是否可以根除微小转移灶提高治愈率仍有待进一步研究，目前病理反应标准如MPR 或pCR 能否作为新辅助治疗试验的替代研究终点来评估预后、预测长期生存率，其与无事件生存（event-free survival，EFS）、OS 的关系仍需进一步的荟萃分析。对残存的癌细胞进行基因、遗传学分析，寻找抑制途径，进而改善MPR，甚至可以达到治愈肿瘤的目的。新辅助靶向治疗、免疫治疗、放化疗的能否联合应用，其副作用是否会叠加，患者的耐受性如何，仍期待更多临床试验的研究结果。另外，如何对不同患者选择精准化的治疗模式，也是未来NSCLC 新辅助治疗的研究方向。总之，新辅助治疗为更多的早期NSCLC 患者的长期生存带来了希望，同时也为新的治疗药物的研发提供相应的试验依据，值得探讨。